第六章 胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药
胆碱受体激动药(拟胆碱药)，能与胆碱受体结合，激动受体，产生与递质ACh相似的作用。
按其对不同胆碱受体亚型的选择性，可分为：
M胆碱受体激动药： 乙酰胆碱 、卡巴胆碱、毛果芸香碱
N 胆碱受体激动药：烟碱
易逆性 如新斯的明、毒扁豆碱
抗胆碱酯酶药
难逆性 如有机磷酸酯类。
第一节 、胆碱受体激动药
一、M、N 胆碱受体激动药---乙酰胆碱（ACh）
既是外周也是中枢胆碱能神经的递质。
易被酶破坏，水溶液不稳定
表现为全部的M、N受体兴奋的作用。
【药理作用】
1. M样作用：
静脉注射小剂量ACh，产生兴奋胆碱能神经全部节后纤维的作用：心率减慢、血管舒张、血压下降、支气管和胃肠道平滑肌兴奋、瞳孔括约肌收缩、腺体分泌增加。
扩血管作用与激动内皮M受体，释放NO，激活GC(鸟苷酸环化酶)，提高cGMP有关。
2. N样作用：
（1）激动N1胆碱受体：
剂量稍大，产生类似兴奋全部自主神经节的作用；还兴奋肾上腺髓质的嗜铬组织，使释放AD。结果: 胃肠道、膀胱等器官的平滑肌兴奋，腺体分泌增加，心肌收缩力加强，小血管收缩，血压升高。
（2）激动N2胆碱受体：骨骼肌收缩，剂量较大出现肌肉痉挛。
3. 中枢作用：存在胆碱能神经元，释放Ach，作用弱,也分M和N受体，大脑多M受体，脊髓多N受体。拟胆碱药可能增进学习记忆行为，而M受体阻断药引起镇静、健忘甚至麻醉。
二、M胆碱受体激动药----毛果芸香碱（匹鲁卡品）
能选择性地激动M胆碱受体，产生M样作用，对眼和腺体的作用最明显，主要用于眼科。
1. 眼：缩瞳 、降低眼内压、调节痉挛
（1） 缩瞳：兴奋瞳孔括约肌（虹膜环状肌）上的M受体， 肌肉收缩， 瞳孔缩小。
（2） 降低眼内压：由于瞳孔括约肌收缩， 虹膜向中心方向拉紧，根部变薄，前房角间隙变大, 房水易于回流， 眼内压下降。
（房水循环： 睫状体上皮细胞分泌----瞳孔----前房---前房角小梁网---房水静脉-----巩膜表面的睫状前静脉-----血液循环）
（3） 调节痉挛：是一种不良反应，即视近物清楚，看远物模糊。因兴奋睫状肌上的M受体， 使肌肉（环状肌）向中心方向收缩， 悬韧带松弛， 晶状体变凸， 屈光度增加， 调节于近视。（睫状肌上的辐射肌受去甲肾上腺素支配，存在β受体，但是功能较弱。）
2. 腺体：分泌增加，尤以唾液腺和汗腺最为明显。
3. 平滑肌：增加消化道平滑肌的收缩力和张力，大剂量可致痉挛，并使支气管收缩。
【临床应用】
1.青光眼：治疗青光眼。此病由眼内压升高所致，表现为头疼。 视力减退，严重者失明。
闭角型青光眼（急性或慢性充血性）：前房角狭窄，眼内压升高
开角型青光眼（慢性单纯性）：小梁内皮细胞变性、脱落或增生，网眼 变窄，房水流出阻力大，眼内压升高
2.缩瞳作用: 1%滴眼液与扩瞳药（阿托品）交替使用，治疗虹膜炎，防止炎症时虹膜与晶状体粘连。
三、N 胆碱受体激动药----烟碱(对N1、N2及中枢均有作用,产生N样作用)
第二节、胆碱酯酶抑制剂(抗胆碱酯酶药)
通过抑制胆碱酯酶， 使ACh水解减少， 产生M样作用和N样作用。与AChE的亲和力比ACh大，结合物不易分解，使酶失去活性。
v根据其与AChE结合后水解速度的快慢，可将其分为两类：
易逆性胆碱酯酶抑制剂（新斯的明）
难逆性胆碱酯酶抑制剂（有机磷酸酯类）
一、易逆性胆碱酯酶抑制剂----新斯的明
不易过血脑屏障，滴眼时不易通过角膜进入前房
[药理作用]引起副交感兴奋样作用: 主要有腺体分泌增加，气管收缩，血压下降，瞳孔收缩；
对神经节作用:低剂量兴奋，高剂量抑制。
对骨骼肌作用
1.兴奋骨骼肌作用最强
原因： ①抑制胆碱酯酶，ACh数量增加；
②直接激动骨骼肌运动终板上的N2胆碱受体；
③促进运动神经末梢释放ACh 。
作用机制：与ACh竞争结合AChE，抑制AChE 的活性，使胆碱能神经末梢释放的ACh 破坏减少，突触间隙中的ACh积聚，表现出M和N样的作用。
特点 新斯的明与酶结合后形成氨甲酰化胆碱酯酶,水解较慢，故对酶的抑制作用较持久，恢复也较慢。
（毛果芸香碱与新斯的明的区别: 如果胆碱能神经损伤，神经末梢不再释放Ach，新斯的明不产生药效，而毛果芸香碱仍有效，因此，新斯的明是间接作用的拟胆碱药。）
2.兴奋平滑肌作用较强，尤其胃肠和膀胱平滑肌。
3.但对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌的作用较弱
4.激动心脏M受体，引起心率减慢, 传导减慢。
注意：过量可引起“胆碱能危象”，即反复大量使用，使骨骼肌兴奋过度转入抑制，反使肌无力症状加剧，可用阿托品对抗。
[临床应用]
1. 重症肌无力 ：自身免疫性疾病，体内产生抗N胆碱受体的抗体，使神经肌肉接头的胆碱受体受到损害，正常释放的Ach不能使突触后膜胆碱受体兴奋。
表现为： 眼睑下垂，肢体无力，咀嚼吞咽困难，严重者出现呼吸困难。
2. 术后腹气胀和尿潴留：增加肠蠕动和膀胱张力，促进排气、排尿
3. 阵发性室上性心动过速：心脏ACh积累，激动M受体，使心率变慢。
4. 肌松药的解毒：治疗非去极化性骨骼肌松弛药筒箭毒碱中毒治疗。
不良反应：胆碱能危象，禁用于支气管哮喘、机械性肠梗阻、尿路梗死等。
相关：毒扁豆碱
二、难逆性胆碱酯酶抑制剂---有机磷酸酯类
中毒机制：进入人体后，其亲电子性的P与胆碱酯酶的酯解部位中丝氨酸的-OH共价结合，形成磷酰化胆碱酯酶, 不易水解，使酶难以恢复活性。失去其水解ACh能力, ACh在体内增多, 产生M和N受体过度兴奋及中枢症状。
急性中毒解救:1. 按一般急性中毒处理原则，隔离中毒环境
2. 对症治疗● 阿托品●胆碱酯酶复活药（碘解磷定和氯磷定）
(●阿托品: 对抗M受体过度兴奋所产生的症状/不能对抗骨骼肌震颤症状，也不能恢复胆碱酯酶活性;解救有机磷酸酯类中毒需碘解磷定或氯磷定与阿托品合用.)
第七章 胆碱受体阻断药
胆碱受体阻断药:能与胆碱受体结合而不产生或极少产生拟胆碱作用，却能妨碍ACh或胆碱受体激动药与胆碱受体的结合，产生抗胆碱作用。
n特点:对受体亲和力强；无内在活性
n分类:
M受体阻断药：阿托品（节后）
N受体阻断药： N1 受体阻断药（神经节）
N2 受体阻断药：琥珀胆碱
第一节 、M 胆碱受体阻断药----阿托品
阿托品及阿托品类生物碱构效关系: 6、7位具有-O-桥使中枢镇静作用加强(东莨菪碱和樟柳碱）； -OH使中枢作用减弱（樟柳碱在托品酸部位多一个-OH ）；东莨菪碱中枢镇静作用最强；山莨菪碱中枢作用最弱（因为在7位有-OH ，而无氧桥）；阿托品和山莨菪碱均无-O-桥存在
阿托品
1.易过胎盘屏障，对眼作用时间长
2.小剂量就能阻断M受体，拮抗ACh作用, 但是，对不同M亚型选择性比较低。
3.不同器官对阿托品的敏感性不同, 随剂量增加依次出现：腺体分泌减少----- 瞳孔散大，调节麻痹---- 解除平滑肌痉挛----- 心率加快----- 大剂量中枢兴奋。
药理作用：
1. 腺体分泌
小剂量可使唾液腺、汗腺分泌明显减少，泪腺及呼吸道分泌液减少。
对胃酸分泌影响小(胃酸分泌与M1、H2、胃泌素受体激动等有关，影响因素复杂）
2. 内脏平滑肌
松弛作用，尤其平滑肌痉挛时更明显；
作用比较：胃肠平滑肌>膀胱逼尿肌>输尿管、胆管、支气管及子宫平滑肌
对括约肌的作用，取决于当时的功能状态，痉挛时可松弛。
3. 眼 与毛果芸香碱相反，维持时间长
（1）扩瞳：阻断瞳孔括约肌的M受体，扩大肌仍保持原有张力，失去对光反射。
（2）眼内压升高：扩瞳，虹膜退向周围边缘，前房角间隙变窄，阻碍房水回流，所以，禁止用于青光眼病人。
（3）调节麻痹：阻断睫状肌M受体，悬韧带拉紧，晶状体成扁平，屈光度减低，看近物模糊。
4. 心血管系统
（1） 心脏：低剂量使心率减慢.低剂量时阻断副交感神经节后纤维(突触前膜)M1受体，抑制负反馈，使ACh释放增加,心率减慢.中高剂量可以阻断窦房结M受体，使迷走神经对心脏的抑制作用被减弱或阻断，而使心率快，治疗心动过缓和房室传导阻滞
（2）血管与血压：阻力血管大多无胆碱能神经支配，所以治疗量基本不影响血压，但中毒量可引起皮肤血管扩张，出现脸潮红。
5.抗休克作用:大剂量能解除血管痉挛，增加组织有效灌注，改善微循环，在补充血容量基础上, 治疗感染性休克。
机制：(并非直接作用于血管)
（1）能提高细胞对缺血、缺氧及内毒素的耐受力；
（2）稳定溶酶体和线粒体膜，减少溶酶体的释放和休克因子的产生；
（3）对抗多种细胞因子和体液因子引起的微循环障碍。
6.解除M样作用症状: 用于治疗有机磷酸酯类引起的中毒
7.中枢神经系统：治疗量影响小；严重中毒由兴奋转入抑制，昏迷。
临床应用
1. 解除平滑肌痉挛：适于各种内脏绞痛，治疗遗尿症，松弛膀胱逼尿肌及增加括约肌张力。2. 抑制腺体分泌：全身麻醉前用药
3. 眼科：（1）虹膜睫状体炎(与毛果云香碱交替使用)
（2） 检查眼底：扩瞳
（3） 用于验光：松弛睫状肌，减少神经对晶状体的影响
4.抗休克：用于感染中毒性休克、出血性休克，对伴有心动过速或高热的休克不用。
5. 抗心律失常：治疗缓慢型心律失常；也用于窦房结功能低下引起的室性异位节律。
6.解救有机磷酸酯类中毒：足量、反复持续使用，对于严重者应先使之出现“阿托品化” （扩瞳、颜面潮红、腺体分泌减少、口干、轻度骚动不安），然后适当减量维持。应合用胆碱酯酶复活剂，并注意防阿托品中毒。
【不良反应及其防治】严重中毒时出现昏迷、呼吸麻痹等
中毒解救：洗胃等排出胃内药物/用镇静药和抗惊厥药对抗中枢兴奋症状/ 注射拟胆碱药（毛果芸香碱）/ 人工呼吸、吸氧
相关：
东莨菪碱：外周作用与阿托品相似, 但是抑制腺体分泌及散瞳作用强。主要用于麻醉前给药、帕金森病（震颤麻痹）、和晕车晕船。
山莨菪碱
阿托品的合成代用品：（为克服阿托品不良反应较多的缺点，通过对其结构进行的改造，合成了一些副作用较少的代用品）
合成扩瞳药 ：后马托品 托吡卡胺
合成解痉药：（1）季胺类：丙胺太林（普鲁本辛）/（2）叔胺类 ：双环胺（双环维林）
哌仑西平：选择性M1受体阻断药，选择性地阻断胃壁细胞上的M1受体，抑制胃酸分泌
第三节 N2胆碱受体阻断药--骨骼肌松弛药（或称神经肌肉阻断药）简称肌松药
与骨骼肌神经肌肉接头的运动终板膜（突触后膜）上的N2受体结合后，阻碍神经肌肉接头处的神经冲动的正常传递，导致骨骼肌松弛，可作为全身麻醉的辅助药。
根据作用机制的不同分为：
一、去极化型肌松药（非竞争型肌松药）----- 琥珀胆碱
与N2受体结合后，能够持续兴奋受体,产生ACh样作用，随后受体失去兴奋性而产生肌松。其肌松作用过程有两个时相： Ⅰ相阻断（去极化）/Ⅱ相阻断（脱敏）
二、非去极化型肌松药（竞争型肌松药）----筒箭毒碱
本类药物可以被胆碱酯酶抑制剂(新斯的明)所拮抗。
