第四章 影响药效的因素
第一节 机体方面的因素
一、年龄和性别的影响二、功能和病理状态的影响病理状态（1）肝功能不全；（2）肾功能不全；（3）营养不良；（4）其他疾病三、个体差异和遗传因素1. 药物吸收和分布异常（1）吸收异常（2）分布异常2. 代谢异常3. 遗传性高铁血红蛋白血症4. 药物引起溶血性贫血四、种属差异
第二节 药物方面的因素一、剂量和剂型的影响二、给药途径和反复用药的影响1. 给药途径2. 给药时间和次数3. 反复用药（1）耐受性（2）抗药性（3）药物依赖性三、药物相互作用药动学方面： 1. 妨碍吸收2. 竞争与血浆蛋白结合3. 影响药物代谢4. 影响药物排泄药效学方面：1. 协同作用（相加作用、增强作用、增敏作用） 2. 拮抗作用（药理性拮抗、生理性拮抗、生化性拮抗、化学性拮抗） 第二篇 外周神经系统药理
神经系统：由脑、脊髓和它们所发出的神经组成。
中枢神经系统 脑和脊髓
周围（外周）神经系统 联络于中枢神经和其它各系统器官之间，包括与脑相连的脑神经和与脊髓相连的脊神经，主要成分是神经纤维。
神经系统
中枢神经
外周神经 传入神经(局部麻醉药物)
传出神经：自主神经系统 运动神经系统
外周神经系统药物
作用于传出神经系统的药物：影响传出神经系统的递质、受体、神经；
作用于传入神经的局部麻醉药：可逆的阻断感觉神经冲动的发生与传导。
传出神经系统药理概论
胆碱受体激动药
胆碱受体阻断药
肾上腺素受体激动药
肾上腺素受体阻断药
拟胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药
第五章 传出神经系统药理概论
第一节、传出神经系统的结构与功能
1. 传出神经系统
神经系统：在形态上和机能上都是完整的不可分割的整体，为了学习方便，按其所在部位和功能，将其分为 : 中枢神经系统 周围神经系统（将来自外界或体内的各种刺激转变为神经信号向中枢内传递的纤维称为传入神经纤维，由这类纤维所构成的神经叫传入神经或感觉神经；向周围的靶组织传递中枢冲动的神经纤维称为传出神经纤维，由这类神经纤维所构成的神经称为传出神经。）
2. 传出神经系统分类：
1）按照传统的解剖学分类：
自主神经系统（植物神经系统）：交感神经（支配心肌、平滑肌和腺体等效应器）
副交感神经
运动神经系统：支配骨骼肌
各神经系统的特点
自主神经系统
（1）不受意识支配，能独立完成生理调节功能。
（2）支配心肌、平滑肌和腺体，并影响能量代谢。
（3）从中枢发出后，经过神经节更换神经元后到达效应器。
（4）有节前纤维和节后纤维之分。
运动神经
（1）支配骨骼肌。
（2）自中枢发出后，中途不更换神经元，直接到达骨骼肌，在神经末梢与肌纤维接头处形成运动终板。
（3）无节前纤维和节后纤维之分。
交感神经系统
（1）自主神经系统的一部分。
（2）由脊髓胸腰部侧角发出的神经纤维到交感神经节，再由此发出纤维分布到平滑肌、心肌和腺体，调节内脏器官和腺体的活动。
（3）刺激交感神经，能引起腹腔内脏及皮肤末梢血管收缩、心搏加强和加速、新陈代谢亢进、瞳孔扩大、疲乏的肌肉工作能力增加等。
副交感神经系统
（1）植物神经系统的一部分。
（2）由脑干的副交感神经核和脊髓骶部侧角发出神经纤维到平滑肌、心肌和腺体，调节内脏器官的活动。
（3）刺激副交感神经能引起心搏减慢、皮肤和内脏的血管舒张、消化腺分泌增加，瞳孔缩小和膀胱收缩等反应。
肠神经系统：由肠壁内大量密集的神经元组成，与自主神经系统的节后纤维联系，并接受肠感觉神经传入。主要支配肠肌，维持肠肌收缩舒张，被看作是自主神经系统的一部分。
2）按传出神经末梢释放递质分类
① 胆碱能神经(释放递质ACh）：全部节前纤维 (交感神经和副交感神经)；全部副交感神经节后纤维；运动神经；极少数交感神经节后纤维（如支配汗腺的分泌神经和骨骼肌的血管舒张神经)；肾上腺髓质
② 去甲肾上腺素能神经(即肾上腺素能神经 释放递质NA）：几乎全部交感神经节后纤维
③多巴胺能神经：存在于支配肾血管的交感神经节后纤维；神经末梢释放多巴胺，使肾血管扩张
④非肾上腺素能非胆碱能神经：存在于肠神经系统（除含有胆碱能和去甲肾上腺素能神经外）；释放肽类、嘌呤等共递质，对神经末梢NA或ACh的释放或作用起调节作用。
第二节、 传出神经系统的递质与受体
1. 神经冲动的传递
1）神经冲动：
2）突触：一个神经细胞与另一个神经细胞或效应器密切接触，传递神经冲动的地方。
3）递质：传出神经末梢兴奋时释放出的用于信号传导的特殊的化学物质。
l膨体：节后交感神经末梢分成许多细微的神经纤维，分布于平滑肌之间。这些细微神经纤维都有串珠状的膨胀部分，称为膨体。膨体内含有许多囊泡，囊泡内含有高浓度的递质--去甲肾上腺素。
2. 传出神经系统的主要递质：
乙酰胆碱（ACh）
【合成】 胆碱乙酰化酶（细胞内合成）
胆碱 + 乙酰辅酶A 乙酰胆碱
（胞外摄取） （线粒体）
胞裂外排方式：当神经冲动传导到神经末梢时，导致靠近突触前膜的一些囊泡膜与突触前膜融合，并形成裂孔，囊泡中所含乙酰胆碱及其它内容物通过裂孔排入突触间隙。释放到突触间隙中的ACh与突触后膜上的乙酰胆碱受体相结合，引起次一级神经元或效应细胞的功能改变，产生生理效应；也可与突触前膜上的受体结合，反馈地调节递质释放。
消除：Ach释放后，在数毫秒之内即被突触前后膜上的乙酰胆碱酯酶（AChE），也称胆碱酯酶（ChE），水解成胆碱和乙酸，进入循环。
去甲肾上腺素（NA）
【合成】
酪氨酸羟化酶 多巴脱羧酶
酪氨酸 多巴 多巴胺（DA）
多巴胺b-羟化酶
NA
【贮存】DA进入囊泡内，转变成NA，与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合成贮存型，贮存于囊泡中。囊泡能富集和保护NA，且有转运、摄取、合成、膜融合、释放等功能，因为线粒体膜的MAO（单胺氧化酶）可随时将胞质液中NA破坏；
【释放】当神经冲动传到神经末梢时，使Ca2+内流，通过胞裂外排方式将囊泡中所含的NA、ATP、嗜铬颗粒蛋白和多巴胺-b羟化酶等一起排入突触间隙。释放到突触间隙中的递质与突触后膜上的肾上腺素受体相结合，引起次一级神经元或效应细胞的功能改变，产生生理效应；也可与突触前膜上的受体结合，反馈地调节递质释放。生理状态下，NA释放以小囊泡为主，应激状态下以大囊泡释放为主。
【消除】 摄取 1：释放到突出间隙中的NA迅速被突触前膜摄取入神经末梢内，并再摄取入囊泡中贮存，是主要方式
摄取 2 ：NA和AD被非神经组织如心肌、平滑肌等摄取后，被细胞内COMT和MAO灭活。摄取2对AD的选择性大于NA。（COMT:儿茶酚氧位甲基转移酶 / MAO：单胺氧化酶）
l神经末梢内囊泡外的NA也可被线粒体膜所含MAO灭活。尚有少量NA从突触间隙扩散到血液中，主要被肝、肾等组织的COMT和MAO灭活。
4. 传出神经系统的受体
1）受体是位于细胞膜中，特别是突触后膜中的特殊蛋白质，突触前膜中也存在。
传出神经系统的受体：胆碱受体和肾上腺素受体。
●胆碱受体 能与ACh结合：
毒蕈碱型胆碱受体（M胆碱受体）：位于副交感神经节后纤维支配的效应器细胞膜上。
烟碱型胆碱受体（N胆碱受体）：对烟碱较为敏感，位于神经节细胞和骨骼肌细胞上。
M1 位于交感节后神经和胃壁细胞，引起神经兴奋和胃酸分泌
M2 位于心肌、平滑肌器官，使心脏收缩力和心率降低
M受体 M3 位于腺体、血管平滑肌，引起平滑肌松弛和腺体分泌
M4
M5
N1 神经节细胞
N受体
N2 骨骼肌细胞
●肾上腺素受体 能与NA或AD结合分布于大部分交感神经节后纤维支配的效应器细胞膜上。
a 型肾上腺素受体（ a受体）
b 型肾上腺素受体（b受体）
a1 血管收缩、胃肠平滑肌松弛、唾液分泌、肝糖原分解
a受体 a2 递质释放抑制、血小板聚集、胰岛素释放抑制、血管收缩
b1 心肌（心率和心缩力增加）
b受体 b2 支气管扩张、血管舒张、内脏平滑肌松弛肝糖元降解、肌肉颤动
b3 脂肪细胞分解
l多巴胺受体主分布于中枢，外周分布有D1（肾血管平滑肌）和D2受体（突触前膜和平滑肌效应器）两种。
第三节 传出神经系统的生物效应
(一)、 M受体兴奋产生M样作用:
1. 心脏：心肌收缩率减弱、心率减慢和传导减慢。
2 .骨骼肌血管扩张。
3. 支气管、胃肠壁、膀胱平滑肌、胆囊及胆道等均收缩。
4. 胃肠和膀胱括约肌松弛。
5. 瞳孔括约肌和睫状肌收缩。
6. 汗腺、唾液腺、胃肠和呼吸道腺体分泌增加。
（二）、N受体兴奋产生N样作用:
1. N1 受体兴奋时, 植物神经节兴奋和肾上腺髓质分泌增加。
2. N2受体兴奋时, 骨骼肌收缩。
（三)、a受体兴奋产生a型作用:
1. 皮肤粘膜和内脏血管收缩。
2. 胃肠、膀胱括约肌收缩。
3. 瞳孔开大肌（虹膜辐射肌）收缩， 瞳孔散大。
(四）、b受体兴奋产生b型作用:
1. b1受体兴奋 ： 心肌收缩力增强, 心率及传导加快。
2. b2受体兴奋 ： 内脏，骨骼肌和冠状血管扩张，支气管松弛和脂肪分解。
此外， b受体兴奋还可使胃肠壁、膀胱平滑肌及睫状肌松弛，肌糖原分解和子宫平滑肌松弛。
