看了去年医学院普外科考博的试题，有个关于NSABP P-04的论述题，发个相关的帖子大家共同学习一下。
美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组(NSABP) 乳腺癌临床试验进展
胡 震,沈坤炜,沈镇宙
(复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科,上海200032)
美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组(NationalSurgical Adjuvant Breast and Bowel Project , 简称NSABP) 成立于1971 年,是一个进行大规模乳腺癌和结、直肠癌临床试验的合作团体。现在,NSABP的成员包括了美国、加拿大和澳大利亚的近300 个医学中心,6 000 多名工作人员。NSABP 有关乳腺癌的临床试验包括治疗性试验和预防性试验,本文就此作一综述。
一 治疗性试验
早在1958 年,合作团体的成员就已联合开展了一些乳腺癌的临床试验,进行噻替哌( Thiotepa) 应用于围手术期乳腺癌病人中的疗效及噻替哌和氟尿嘧啶(52Fluorouracil) 在乳腺癌术后化疗中疗效比较的研究等[ 1 ,2 ] ,为此后的大规模临床试验积累了一定的经验。
(一) NSABP B-04 和B-06 试验
NSABP B-04 试验开始于1971 年7 月,试验拟解决以下问题:1. 对于腋淋巴结临床阴性的乳腺癌患者: ①行乳房单纯切除术后,待发展为淋巴结临床阳性后再行腋淋巴结清扫术(简称TM) ; ②行乳房单纯切除术后, 再加行腋淋巴结放疗( 简称TMR) 。以上两种方法与乳腺癌根治术(简称RM)比较,效果是否相同。2. 对于腋淋巴结阳性的患者,TMR 与RM 的效果是否相同。该试验共征集到1 665名有条件行乳腺癌根治术的患者参与该试验,腋淋巴结阴性的患者随机分为TM、TMR 和RM 三组,腋淋巴结阳性的患者随机分为TMR 和RM 两组。经过10 年的随访,NSABP 于1985 年公布结果如下:在腋淋巴结临床阴性的乳腺癌患者中,RM、TMR 和TM 三组的无瘤生存率(简称DFS) 、无远处转移生存率(简称DDFS) 和总生存率(简称OS)无显著性差异;在腋淋巴结阳性的乳腺癌患者中,RM 和TMR 的DFS、DDFS 和OS 也无显著性差异。同时,乳腺肿瘤的发生位置不影响病人的预后,肿瘤位于乳头内侧病人行内乳区淋巴结的放疗也不提高生存率。在试验中还发现,在腋淋巴结阴性的RM组病人中,有40 %的病人术后病理发现腋淋巴结为阳性,因为该试验为随机分组,故推测TM 组中同样有40 %病人腋淋巴结病理阳性,但10 年内腋淋巴结发展为临床阳性的病人仅18 % ,同时其他复发和转移的发生率并没有增加。研究者们认为:这可能与镜下的淋巴结微转移灶进展非常缓慢有关。最后,NSABP B204 试验的结论为:不同的局部治疗方法不改变Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌病人的生存率[ 3 ] 。
NSABP B-06 试验的目的是比较保乳手术加行或不加行术后放疗与乳房单纯切除术加腋淋巴结清扫术的疗效是否相同,以了解保乳手术的可行性。从1976 年4 月开始,1 573 名肿瘤小于4 cm 的Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌病人被随机分成3 组,第1 组病人行单纯乳腺切除术( TM) ;第2 组行乳腺肿瘤广泛切除术(SM) ;第3 组行乳腺肿瘤广泛切除术加术后放疗(SMR) ,所有病人都行腋中、下群淋巴结清扫术,腋淋巴结阳性的病人接受苯丙氨酸氮芥( L2phenylalanine mustard) 加氟尿嘧啶的化疗。该试验还规定, SM 和SMR 组中, 同侧乳腺肿瘤复发( IBTR) 只要有条件行单纯乳腺切除术或第2 次肿瘤广泛切除术, 就不作为治疗失败, 同时不影响DFS。1995 年,经过12 年的随访,NSABP 发现三组的DFS、DDFS 和OS 都没有显著的差别。同时,乳腺肿瘤广泛切除术后的放射治疗显著降低了同侧乳腺的肿瘤复发( 10 % , 35 %) 。在腋淋巴结阳性的SMR 组病人中,由于术后同时接受了放疗和化疗,所以12 年的同侧乳腺肿瘤复发率仅5 % ,这一结果提示腋淋巴结阳性的病人同样有条件行保乳手术。最后,NSABP B-06 试验证实了保乳手术的可行性,同时也肯定了术后放疗的必要性[ 4 ]
(二) NSABP B-05 和B-07 试验
人们早就认识到,手术后的全身性化疗因能减少肿瘤的全身性播散而有可能提高生存率,鉴于此考虑,NSABP 于1972 年9 月开始进行B-05 试验,以评价乳腺癌术后应用苯丙氨酸氮芥化疗的疗效。380 名腋淋巴结阳性的乳腺癌患者经过乳腺癌根治术后,被随机地分成两组,第1 组术后服用苯丙氨酸氮芥2 年,第2 组服用安慰剂。经过10 年的随访,NSABP 于1986 年公布结果:在第10 年末,两组病人DFS 和OS 没有显著性差异。但在年龄小于49岁的病人中,化疗组的DFS 和OS 显著提高,其中腋淋巴结阳性个数123 个的病人中,OS 的提高尤为显著。在年龄大于50 岁的病人中,两组没有显著性差异。同时发现,在肿瘤分化差的病人中,不论年龄及腋淋巴结情况,服用苯丙氨酸氮芥都能显著降低死亡率,提高生存率。所以,研究者认为,肿瘤分化程度能预测辅助化疗的预期效果,且预测效果优于病人的年龄。
NSABP B-05 试验是第一个大规模、随机化并设立对照组的乳腺癌术后辅助化疗临床试验,成为辅助化疗发展史上的一个里程碑,该试验科学的设计方法使人们对辅助化疗中不同药物、联合用药、不同用药方法及不同人群中药物疗效比较的研究成为可能[ 5 ] 。
1975 年2 月,在观察到B-05 试验中苯丙氨酸氮芥的初步疗效后,NSABP B-07 试验正式开始。该试验目的在于对比乳腺癌术后单用苯丙氨酸氮芥和联合应用苯丙氨酸氮芥及氟尿嘧啶的疗效。741名乳腺癌根治术或改良根治术后、腋淋巴结阳性的患者经随机分组后,分别接受苯丙氨酸氮芥治疗或PF 方案联合治疗。1977 年,结果显示:经过一年多的随访,两组的DFS 差别很小,但在绝经前妇女中,联合用药能使DFS 得到一定的提高。在小于49 岁腋淋巴结阳性个数大于4 个的病人中,联合用药优于单药应用。故研究者认为,苯丙氨酸氮芥和氟尿嘧啶联合应用可作为小于49 岁的腋淋巴结阳性乳腺癌患者术后的化疗方案[ 6 ] 。
(三) NSABP B-09 和B-14 试验
二十世纪70 年代初,他莫昔芬(tamoxifen ,三苯氧胺) 被应用于临床,人们发现它的抗雌激素作用能减少乳腺癌术后的复发和转移。1977 年1 月,NSABP B209 试验开始进行,以评价乳腺癌术后服用他莫昔芬的疗效。1 891 名乳腺癌根治术或改良根治术后、腋淋巴结阳性的病人被随机分成两组,一组应用苯丙氨酸氮芥和氟尿嘧啶化疗,另一组除化疗外,同时服用他莫昔芬两年(20 mgPd) 。1986 年,NSABP 公布了其5 年的随访结果:在全体病人中,服用他莫昔芬组的DFS 显著提高,但OS 无显著变化。同时发现,DFS 和OS 的提高与雌激素受体( ER) 和孕激素受体( PR) 的状态有关。在年龄大于50 岁、ER 或PR 阳性的患者中,服用他莫昔芬显著提高了DFS ,且DFS 的提高在腋淋巴结阳性个数大于4 个的病人中尤为显著。50 —59 岁的患者中,当ER 或PR 阳性时, 他莫昔芬能显著提高DFS , 在60 —70 岁患者中,不论其ER 或PR 状态,DFS 都能得到显著的提高。在所有病人中,唯一的生存率的显著提高集中在年龄大于50 岁、腋淋巴结阳性个数大于4 个及PR 阳性的患者中。在所有年龄小于49岁的病人中,不论其ER、PR 或腋淋巴结状态,他莫昔芬都不能提高DFS 和OS ,且在PR 阴性的病人中,服用他莫昔芬显著降低生存率。NSABP B209试验证实了乳腺癌术后服用他莫昔芬的疗效,且其效果与患者的年龄、ER、PR 及淋巴结状态有关,这些资料为今后的研究奠定了基础[ 7 ] 。
在NSABP B-09 试验,他莫昔芬在腋淋巴结阳性乳腺癌患者中的疗效已被证实。1982 年1 月,NSABP 开始进行B-14 试验以验证他莫昔芬在腋淋巴结阴性乳腺癌病人中的疗效。2 892 名病人进入该试验,条件为ER 阳性及病理证实腋淋巴结阴性,病人都经过乳腺癌改良根治术或保乳手术。经过第1 次随机分组,两组病人分别服用他莫昔芬(20 mgPd) 和安慰剂5 年。5 年后,由于三苯氧胺组显示出明显的疗效,NSABP 研究者又试图比较服用他莫昔芬5 年和10 年的疗效,所以从1987 年4 月开始进行了第2 次随机化,第1 次随机化中无复发和转移的病人共643 名被挑出进行第2 次随机化,同时又有服用他莫昔芬5 年且符合试验条件的乳腺癌患者510 名也被登记后进入第2 次随机化,故共有1 153名病人被随机分成两组,第1 组继续服用他莫昔芬5 年,第2 组则服用安慰剂。试验结果于1996 年公布。在第1 次随机化中,经过10 年的随访,服用他莫昔芬能显著地提高病人的DFS ( P < 0. 001) 、DDFS( P < 0. 001) 和OS( P = 0. 02) ,同时发现在不同的年龄层次中都有显著的疗效。他莫昔芬能显著降低乳腺癌术后局部和区域的复发及远处转移和第2 原发癌的发生率,能降低胸壁、手术疤痕复发及骨骼和呼吸系统转移的发生率,降低保乳手术后同侧乳房肿瘤的复发率。特别值得注意的是,他莫昔芬能降低对侧乳房肿瘤的发生率( P = 0. 007) 。在第2次随机化中,经过5 年的随访,延长他莫昔芬的服用时间反而降低了病人的DFS( P = 0. 003) 、DDFS( P= 0. 01) 和OS( P = 0. 08) 。
在NSABP B-14 试验中,人们发现服用他莫昔芬产生的副作用有:皮肤潮红、阴道排液、月经不规则、深静脉血栓形成等。人们还发现服用他莫昔芬能使子宫内膜癌的发病率显著提高( P = 0. 001) 。
NSABP 的研究者认为,延长他莫昔芬的服用时间引起负效应的原因可能是长期服用他莫昔芬导致肿瘤细胞的耐药性和他莫昔芬依赖性肿瘤细胞株的形成,后者可能与他莫昔芬的类雌激素样作用有关,但具体机制至今未明。最终的结论是:服用他莫昔芬5 年有益于ER 阳性、腋淋巴结阴性的乳腺癌术后病人,延长用药时间至10 年无法得到更好的疗效[ 8 ] 。
(四) NSABP B-10 试验
二十世纪70 年代,免疫调节剂的研究一度成为热点,人们普遍认为免疫调节剂能增强肿瘤宿主自身的免疫功能从而抑制并杀死肿瘤。为此,NSABP设计了B-10 试验以了解C. parvum 与化疗合用是否能提高乳腺癌病人的DFS 和OS。1977 年5 月,265名改良根治术或根治术后、腋淋巴结阳性的乳腺癌病人进入该试验,随机分组后,一组应用苯丙氨酸氮芥和氟尿嘧啶的联合化疗,另一组除化疗外,同时应用C. parvum。结果于1990 年公布,随访时间为8年,应用C. parvum 稍稍降低了患者的DFS 和OS ,同时应用C. parvum 使发热和寒战的发生率显著提高,应用氢化可的松可减少这些副作用。NSABP B210 试验虽然无法证实C. parvum 的有效性,但它为乳腺癌的综合治疗提供了新的思路[ 9 ] 。
(五) NSABP B-11 和B-12 试验
70 年代末,阿霉素( doxorubicin) 的抗肿瘤作用已得到验证,它与其它化疗药物联合应用在转移性乳腺癌中已取得良好的疗效。为验证阿霉素在乳腺癌术后化疗中的作用,NSABP 设计了B211 和B212试验。
NSABP B-11 试验开始于1981 年6 月,707 名他莫昔芬不敏感、腋淋巴结阳性的乳腺癌病人进入该试验,所有病人都经过乳腺癌根治术或改良根治术。他莫昔芬不敏感的标准为:49 岁以下的病人,ER 阴性或PR 阴性; 50 —59 岁之间的病人, PR 阴性。随机分组后,两组病人分别接受苯丙氨酸氮芥加氟尿嘧啶方案( PF) 化疗和苯丙氨酸氮芥和氟尿嘧啶加阿霉素方案( PAF) 化疗。1989 年,经过6 年的随访, PAF 组的DFS ( P = 0. 003) 和OS ( P = 0.05) 都显著高于PF 组。除了脱发和呕吐,阿霉素并没有显著增加其他的毒副作用,包括心脏的毒副作用。所以,在参加NSABP B211 试验的病人中,PAF方案明显优于PF 方案[ 10 ] 。
1998 年,NSABP 对B-11 试验的参与者进行了一项回顾性调查,根据12 年的随访资料,肿瘤组织erbB22 阳性的病人中,阿霉素能显著提高DFS( P =0. 001) 、DDFS ( P = 0. 003) 和OS ( P = 0. 01) ;而在erbB22 阴性的病人中, 两个治疗组的DFS ( P =0. 74) 、DDFS( P = 0. 84) 和OS( P = 0. 47) 没有明显差别。所以,erbB22 是预测肿瘤对阿霉素敏感性的良好指标[ 11 ] 。
NSABP B-12 试验与B-11 试验同时开始,1 106名他莫昔芬敏感、腋淋巴结阳性的乳腺癌术后病人进入该试验。他莫昔芬敏感性的标准为:49 岁以下的病人,ER 和PR 都为阳性;年龄在50 —59 岁之间的病人,PR 阳性;60 岁以上的病人,不论其ER、PR状态。分成两组后,分别使用PF 方案化疗和PAF方案化疗,同时所有病人都服用他莫昔芬(20 mgPd)直到出现乳腺癌复发或转移。6 年的随访结果为:两组的DFS( P = 0. 6) 和OS( P = 0. 7) 没有显著的差别。NSABP 的实验者因此认为:他莫昔芬与化疗药物联合应用有可能会影响化疗药物的疗效。在NSABP B-09 试验的49 岁以下、PR 阴性的病人中也发现了这一现象[ 10 ] 。
(六) NSABP B213 和B219 试验
早在二十世纪70 年代,术后化疗有益于腋淋巴结阳性的乳腺癌患者就已被证实。但对于腋淋巴结阴性乳腺癌患者,人们普遍认为单纯外科治疗已能达到很好的疗效,且化疗药物的应用能增加这类病人造血系统恶性肿瘤的发生率,故无须应用术后化疗。直到80 年代,人们才逐渐在动物模型上发现术后化疗对淋巴结阴性肿瘤同样有效。1981 年8 月起,760 名腋淋巴结阴性ER 阴性的乳腺癌患者进入NSABP B213 试验,所有病人都经过乳腺癌改良根治术或保乳手术及术后放疗。经随机分组后, 第1 组病人接受氨甲蝶呤(methot rexate) 和氟尿嘧啶序贯化疗方案(M →F) ,同时加用四氢叶酸(leucovorin) ;第2 组病人不作术后化疗。根据1996 年公布的资料,经过8 年的随访,接受M →F 化疗的病人与未接受化疗的病人比较,DFS、DDFS、OS 都得到了提高,其中年龄在49岁以下和50 岁以上的患者中,DFS 都有显著提高,而生存率的提高集中于年龄在50 岁以上的病人中。同时,M →F 化疗的应用能降低保乳手术术后同侧乳房的肿瘤复发率(2. 6 % ,13. 4 %) 和其它局部和区域性复发及远处转移,且在不同的年龄层次都有效。但M →F 化疗无法降低第二原发癌的发病率[ 12 ] 。
早在1973 年,意大利米兰试验就已证实环磷酰胺(cyclophosphamide) 和氨甲蝶呤加氟尿嘧啶方案(CMF) 化疗有益于乳癌术后患者。NSABP B219 试验旨在比较M →F 方案与CMF 方案对淋巴结阴性乳腺癌病人的疗效。1988 年10 月开始,1 095 名腋淋巴结阴性、ER 阴性的乳腺癌病人接受改良根治术或保乳术后,被随机分成两组,其中一组病人接受M →F 方案化疗,另一组接受CMF 方案化疗。结果同样于1996 年公布,5 年的随访后,CMF 方案与M→F 方案比较,病人的DFS、DDFS 都得到显著的提高,其中DFS 的提高集中于年龄小于49 岁的病人中。同样在年龄小于49 岁的病人中,CMF 方案提高了生存率,而在年龄大于50 岁的病人中却观察不到类似的效果。CMF 方案与M →F 方案比较,病人保乳术后同侧乳房的肿瘤复发率和其它局部或区域性复发及远处转移的发生率能显著降低,但都仅在年龄小于49 岁的病人中能观察到。另外,CMF 方案副作用的发生率高于M →F 方案,其中以脱发和白细胞减少为突出。最后,NSABP 的研究者认为,腋淋巴结阴性、ER 阴性的乳腺癌病人中,49 岁以下病人的术后化疗应用CMF 方案的效果优于M →F方案。但因M →F 方案副作用小,故仍可用于50 岁以上或因身体状况无法行CMF 方案化疗的患
者[ 12 ] 。
由于乳腺癌诊断技术的进步,腋淋巴结阴性的新发病人增多,NSABP 的研究为这些病人术后化疗的应用开创了先路。
(七) NSABP B-15 和B-16 试验
NSABP B211 试验已证实了阿霉素的化疗效果;同时早在1973 年,意大利米兰试验已证实CMF是一种合理的化疗方案。NSABP B215 旨在比较AC(阿霉素加环磷酰胺) 方案、CMF 方案及AC +CMF 方案的疗效。1984 年10 月开始,2 338 名腋淋巴结阳性、他莫昔芬不敏感的乳腺癌改良根治术或保乳手术后的病人进入该试验。其中他莫昔芬不敏感的标准来自NSABP B-09 试验:年龄在49 岁以下的病人不论其ER、PR 状态;年龄在50 —59 岁之间、PR 阳性的病人。经随机分成3 组后,第1 组接受CMF 方案化疗6 个疗程,第2 组接受AC 方案化疗4 个疗程,第3 组在4 个疗程AC 方案化疗后,再用3 个疗程CMF 方案化疗。1990 年,3 年的随访结果公布如下:3 组的DFS、DDFS 和OS 没有显著的差别。NSABP 的研究者又比较了AC 方案和CMF 方案的用药时间和用药方法,认为AC 方案更加方便,耗时更少,能节省更多的医疗资源,而且两者的副作用也无很大的差别。所以, 同时根据NSABP B-16 的结果,NSABP 推荐AC 方案作为腋淋巴结阳性乳腺癌患者的最佳术后化疗方案。[ 13 ]
NSABP B-09 试验的结果显示在他莫昔芬敏感的腋淋巴结阳性乳腺癌病人中,他莫昔芬与化疗联合使用优于单用化疗。但他莫昔芬及化疗联合使用与单用他莫昔芬的疗效比较还没有报道。同时,为了比较AC 方案和PAF 方案的疗效,NSABP B-16试验于1984 年10 月开始,共1 296 名乳腺癌病人进入该试验,选择条件为:经过改良根治术或保乳手术后,腋淋巴结阳性、他莫昔芬敏感的病人。他莫昔芬敏感的标准同样来自NSABP B-09 试验:年龄在50 —59 岁之间、PR 阳性或年龄在60 —70 岁之间、不考虑PR 状态的病人。随机分组后,第1 组病人单用他莫昔芬( 20 mgP天) 5 年, 不用化疗( TAM组) ;第2 组病人用他莫昔芬,同时加用AC 方案化_疗4 个疗程(ACT 组) ;第3 组用他莫昔芬,加用PF方案化疗17 个疗程( PFT) ,1985 年6 月后,由于当时NSABP B212 试验的结果显示PAF 方案与PF 方案比较, PAF 方案能显著提高病人的DFS ,故在此以后进入该组的病人都应用PAF 方案( PAFT) 。1990 年,3 年的随访结果为:ACT 组与单用他莫昔
芬相比,DFS ( P = 0. 0004) 、DDFS ( P = 0. 04) 和OS( P = 0. 04) 都有显著的提高; PAFT 组也有比相应单用他莫昔芬组高的DFS ( P = 0. 002) 和DDFS ( P= 0. 003) 。PFT 组的DFS( P = 0. 007) 和DDFS( P= 0. 02) 也高于相应的他莫昔芬组, 但PAFT 或PFT 的生存率与他莫昔芬组无显著的差别。在NSABP B-16 试验中,没有观察到他莫昔芬和化疗药物同时应用会影响药物疗效的现象。又因为L2PAM 在当时已很少用于乳腺癌术后化疗,NSABP认为,在本试验中,他莫昔芬加用AC 方案化疗是最佳的术后治疗方案[ 14 ] 。
(八) NSABP B-20 试验
NSABP B-13 和B-19 试验已证实术后化疗对ER 阴性、腋淋巴结阴性的乳腺癌病人是有效的,NSABP B-14 试验也已验证了ER 阳性、腋淋巴结阴性病人术后单用他莫昔芬的疗效。NSABP B-20 试验目的为:ER 阳性、腋淋巴结阴性病人术后单用他莫昔芬和联合应用他莫昔芬及化疗的疗效比较。从1988 年10 月开始,2363 名符合条件的病人进入该试验,随机分成三组,第1 组单用三苯氧胺( TAM) ;第2 组联合应用他莫昔芬和M →F 方案化疗(MFT) ;第3 组联合应用他莫昔芬和CMF 方案化疗(CMFT) 。1997 年结果被公布: 经过5 年的随访,MFT 组和CMFT 组的DFS、DDFS 和OS 都显著高于TAM 组,同时MFT 和CMFT 都能减少保乳手术术后的同侧乳房的肿瘤复发及其它局部、区域性复发和远处转移。不论病人的肿瘤大小、雌孕激素受体水平或年龄,MFT 和CMFT 的疗效都优于TAM ,其中在49 岁以下的病人中疗效最为显著。所以,他莫昔芬和化疗联合应用对于任何ER 阳性和腋淋巴结阴性的病人都是有效的[ 15 ] 。
(九) NSABP B-17 和B-24 试验
钼靶的广泛应用使许多临床体检未扪及肿块的乳腺导管内癌(DCIS) 得到了早期的诊断,这类病人诊断率的提高,使原有的导管内癌治疗理论已显得过时。为探讨对局灶性导管内癌进行保乳手术的可行性和效果,NSABP 于1985 年10 月开始进行B-17试验。818 名钼靶或体检发现DCIS 的病人进入该试验,其中有80 %的病人无法扪及明确的肿块。所有病人都进行病灶切除术,术后病理证实为DCIS ,且切缘都无癌累及。分组后,第1 组病人行乳腺术后放疗, 而第2 组不作放疗。经过8 年的随访,NSABP 于1998 年公布了B217 的结果:不论病人的肿瘤发现方法、钼靶表现及病理特点,术后放疗都能显著降低术后同侧乳腺的肿瘤复发率,包括非浸润性复发( P = 0. 007) 和浸润性复发( P < 0. 001) ,而其他局部和区域性复发及远处疾病的发病率在两组间没有很大的差别。两组的生存率也没有显著的差别( P = 0. 84) 。最后,NSABP 的研究者认为术后放疗有益于降低DCIS 病灶切除术后的同侧乳腺肿瘤复发率。[ 16 ]
NSABP B-17 试验已证实局灶性的DCIS 可用病灶切除术加术后放疗治疗,且可获得极低的同侧乳房浸润性肿瘤复发率(8 年仅3. 9 %) 。临床上还存在很多广泛性、弥漫性病灶的DCIS ,行病灶切除术无法完全切除病变区域且切缘往往有癌累及,这种病人以前都用单纯乳房切除术来治疗。早在NSABP B214 试验中就已证实他莫昔芬能降低保乳手术后同侧乳房肿瘤复发率和对侧第二原发癌的发病率,所以,NSABP 的研究者设想,如果广泛性弥漫性DCIS 的病人行病灶切除术及术后放疗后服用他莫昔芬,有可能降低同侧乳房肿瘤复发率和对侧乳腺癌发病率,从而使这类病人的保乳手术成为可能。NSABP B-24 就是为验证这个设想而设计的。1991年5 月开始,1804 名符合条件的病人进行试验,广泛性弥漫性DCIS 及切缘阳性的病人都符合条件。随机分组后,第1 组行病灶切除术及术后放疗,同时服用他莫昔芬(20 mgPd) 5 年;第2 组不服用他莫昔芬。经过5 年的随访,NSABP 公布了结果:他莫昔芬明显减少了乳腺癌的复发和转移(812 % ,1314 %;
P = 0. 0009) ,其中浸润性乳腺癌发病率的减少尤为显著(4. 1 % ,7. 2 %; P = 010004) :同侧为211 % ,对侧为118 % ,远处转移为012 %。不论病灶切缘情况或有无粉刺性坏死情况,同侧浸润性乳腺癌复发率都因服用他莫昔芬而显著降低(211 % ,412 %; P =0103) 。最终的结论为:如此低的复发和转移危险性说明,对于切缘阳性的广泛性DCIS 病人来说,病灶切除术加术后放疗同时服用他莫昔芬是一种可行的治疗方案[ 17 ] 。
(十) NSABP B-18 试验
人们在动物实验中发现,术前化疗能减少因术后肿瘤细胞动力学混乱而引起的残余肿瘤细胞快速生长,也能减少肿瘤细胞的血行播散,从而提高生存率,同时肿瘤对于化疗的反应也能提供有关肿瘤化疗敏感性的及病人预后的信息。为验证这一设想,NSABP 于1988 年7 月开始进行B218 试验。共1 523名T123N021M0 的乳腺癌患者进入该试验,所有病人都通过肿块细针吸取或空心针活检来取得病理诊断(但不能进行肿块切除或切取活检) 。随机分组后,第1 组病人先行4 个疗程AC 方案化疗后,再行乳腺癌改良根治术或保乳手术加放疗;第2 组病人先行手术,再行4 个疗程AC 方案化疗。所有50 岁以上的病人都同时服用他莫昔芬5 年。在术前化疗组中, 肿瘤对化疗的反应被分为临床完全反应(cCR) 、临床部分反应(cPR) 和临床无反应(cNR) 。其中cCR 又分为镜下有浸润性癌细胞(p INV) 和无浸润性癌细胞(pCR) 。经过5 年的随访,结果显示两组的DFS、DDFS 和OS 没有显著性差别,而在术前化疗组中,有更多的病人有机会行保乳手术,同时两组病人的同侧乳房肿瘤复发率无显著的差别( P= 0123) 。在所有接受保乳手术的病人中,年龄在50 岁以上的病人的同侧乳房肿瘤复发率显著低于49 岁以下的病人( P < 0. 0001) ,这可能与50 岁以上的病人服用他莫昔芬有关。另外,在术前化疗组中,在那些因术前化疗后肿瘤缩小而有条件接受保乳手术的病人中,同侧乳房的肿瘤复发明显高于原计划行保乳手术的病人( P = 0. 04) 。这可能与肿瘤缩小后癌周仍有灶性癌细胞残留有关。同样在术前化疗组中,cCR 与cPR 和cNR 相比,DFS ( P = 0. 001) 、DDFS( P = 0. 005) 明显提高,但OS 提高不显著,但在pCR 的病人中,DFS、DDFS 和OS 与Pinv、cPR 和cNR 相比都有显著的提高,且腋淋巴结阴性的比例(87 %) 也显著高于其他病人。当肿瘤对术前化疗的反应用作预测病人预后的指标时,它并不比腋淋巴结状态和肿瘤大小更有意义。所以,NSABP B-18的结论为,对于临床Ⅰ期和Ⅱ期的乳腺癌病人,术前化疗与术后化疗同样有效,但前者能增加保乳手术的机会;肿瘤对术前化疗的反应可以用作预测病人预后的指标,但它并不比术后化疗所能提供的信息更有意义[ 18 ] 。
(十一) NSABP B-22 和B-25 试验
乳腺癌的术后化疗一直无法取得理想的疗效,其主要原因是肿瘤细胞耐药性的形成。为解决这一难题,研究者们设想提高化疗药物的强度和剂量来减轻肿瘤的耐药性,并且在一些回顾性研究中发现大剂量化疗能提高疗效。NSABP B-22 和B-25 试验就是为验证这一设想的临床试验。
NSABP B-22 试验于1989 年7 月开始,共2 305名腋淋巴结阳性的乳腺癌术后病人进入该试验。随
机分成3 组后,第1 组应用标准AC 方案(阿霉素:60 mgPm2 , 环磷酰胺: 600 mgPm2 , 都使用4 个疗程) ;第2 组提高环磷酰胺的强度(阿霉素: 60 mgPm2 ,4 个疗程;环磷酰胺:1200 mgPm2 ,2 个疗程) ;第3 组同时提高环磷酰胺的强度和总剂量(阿霉素:60mgPm2 , 环磷酰胺: 1200 mgPm2 , 4 个疗程) 。根据1997 年公布的结果:3 组病人5 年的DFS、DDFS 和OS 没有明显差别,同时第2 、3 组病人的4 级毒副作用明显增加。在试验设计中,由于环磷酰胺的剂量2反应作用强于阿霉素,且增加阿霉素的剂量会带来致命的心脏毒副作用,所以NSABP 研究者选择性提高环磷酰胺的剂量。但是,该试验没有证实大剂量化疗的优越性[ 19 ] 。
NSABP B-25 试验于1992 年4 月开始,2548 名腋淋巴结阳性的乳腺癌术后病人被随机分成3 组,第1 组病人使用与NSABP B222 试验中第3 组相同的化疗方案(环磷酰胺1200 mgPm2 ,4 个疗程) ;第2组提高环磷酰胺的强度(环磷酰胺2400 mgPm2 ,2 个疗程) ;第3 组同时提高环磷酰胺的强度和总剂量(环磷酰胺2400 mgPm2 ,4 个疗程) 。与NSABP B-22 试验不同的是,所有病人都应用G2CSF。随访5年后,1999 年公布试验结果:3 组的DFS、DDFS 和OS 没有显著的差别,第3 组的DFS 略高于第1 、2组,但没有显著性差别( P = 0. 08) ,3 组的4 级毒副作用分别是:20 %、34 %和49 % ,在第3 组中,败血症的发病率高达40 % ,同时,3 组中急性粒细胞性白血病的发病率也大大增加。研究者认为,用如此大的副作用来换取DFS 的微弱提高是得不偿失的。所以,在该试验中,大剂量化疗的优越性同样无法确定[ 20 ] 。
(十二) NSABP B-26 试验
紫杉醇类药物是80 年代后出现的一种治疗乳腺癌疗效较好的化疗药物。有人认为,延长泰素(paclitaxel) 的静脉滴注时间能提高泰素的血浆有效浓度持续时间,从而提高疗效。NSABP 为验证此观点于1994 年4 月开始进行B-26 试验,563 名不能手术的局部晚期和存在远处转移的乳腺癌病人进入试验,第1 组接受250 mgPm2 ,3 小时静脉滴注的治疗方案;第2 组的治疗方案为250 mgPm2 ,24 小时静脉滴注。1999 年的结果显示:24 小时滴注组中,肿瘤对化疗的反应明显优于3 小时滴注组,但经过2生年的随访,两组的DFS 和OS 没有显著的差别,同时,24 小时滴注使3 级毒副作用的发生率提高,骨髓抑制更严重,但神经毒性减少。所有这些现象在不同年龄及肿瘤分期的病人中都能观察到。又因为泰素24 小时滴注法花费的医疗费用高,NSABP 推荐使用3 小时静脉滴注法。[ 9 ]
NSABP 还有许多正在进行的临床经验尚未公布结果,例如: ① 腋淋巴结阴性的早期浸润癌保乳术后行放疗、他莫昔芬治疗及两者联合治疗的疗效比较(B221) ; ②腋淋巴结阴性、ER 阴性的乳腺癌术后病人行CMF 方案化疗或AC 方案化疗,同时加用或不加用他莫昔芬的疗效比较(B223) ; ③乳腺癌病人应用AC + 泰素方案行术前化疗或术后化疗的疗效比较(B227) ; ④ 腋淋巴结阳性的乳腺癌病人行AC 方案或AC + 泰素方案的疗效比较(B228) ; ⑤腋淋巴结阴性、ER 阳性的乳腺癌术后病人应用化疗和他莫昔芬的同时,加用或不加用Oct reotide 的疗效比较(B229) ; ⑥腋淋巴结阳性的乳腺癌术后病人行AC →泰素序贯化疗方案、阿霉素+ 泰素方案及AC + 泰素同时化疗方案的疗效比较(B230) ; ⑦ 腋淋巴结阳性、erbB22 阳性的乳腺癌术后病人应用AC→泰素序贯化疗方案,加用或不加用Herceptin 的疗效比较(B231) ; ⑧腋淋巴结临床阴性的乳腺癌病人行哨兵淋巴结活检术后,全部行腋淋巴结清扫术或仅哨兵淋巴结阳性者行清扫术、阴性者不作清扫的疗效比较(B232) ; ⑨早期乳腺癌病人术后应用或不应用Clodronate 的疗效比较(B234) ;等等[ 22 ] 。
二 预防性试验
(一) NSABP P-1 试验 在NSABP B-14 试验中,研究者们发现他莫昔芬能降低对侧乳房肿瘤的发生率,从而设想服用他莫昔芬能降低原发性乳腺癌的发病率,NSABP P-1 试验因此而产生。从1992年5 月开始,13 388 名乳腺癌高危妇女进入该试验,入选的标准为: ①年龄在60 岁以上; ②年龄在35 —59 岁之间,根据Gail 模型5 年的患乳腺癌危险度大于1. 66 %; ③曾患过小叶原位癌的妇女。参与者被随机分成两组,一组服用他莫昔芬(20 mgPd) 5 年,另一组服用安慰剂。1998 年,根据6 年的随访结果,他莫昔芬降低了49 %的乳腺癌患病危险度( P <0. 00001) ;在49 岁以下、50 —59 岁和60 岁以上的妇女中,危险度分别降低了44 %、51 %和55 %;在患过小叶原位癌和不典型增生的妇女中,危险度各降低了56 %和86 %。同时,三苯氧胺也减少了50 %的非浸润性乳腺癌的发病率。在他莫昔芬组中,ER阳性的乳腺癌比安慰剂组减少了69 % ,而ER 阴性乳腺癌的发病率在两组中没有显著的差别。另外,服用他莫昔芬不能改变缺血性心脏病的发病率,但减少了髋骨、桡骨和椎骨的骨折。他莫昔芬增加了子宫内膜癌的发病率,但未增加肝癌、结直肠癌、卵巢癌和其他恶性肿瘤的发病率。他莫昔芬还增加了中风、肺栓塞和深静脉血栓的发病率,且主要集中在年龄大于50 岁的病人中。最后,NSABP 的研究者们认为,虽然具有副作用,他莫昔芬仍不失为良好的
乳腺癌化学预防用药[ 23 ] 。
(二) NSABP P-2 试验
Raloxifene 同他莫昔芬一样,也是一种选择性雌激素受体调节剂(SERM) 。它的化学预防作用已在动物实验中得到证实。动物实验还显示,与他莫昔芬相比,raloxifene 能预防骨质疏松,同时副作用更小(例:子宫内膜癌的发病率低于他莫昔芬使用者) ,但这些作用都需在临床试验中得到证实。NSABPP-2 试验(也称作STAR 试验) 是为比较raloxifene和他莫昔芬在具有高危因素的绝经后妇女中的乳腺癌化学预防作用而设计的,STAR 试验的结果预期将在2007 年得出[ 24 ] 。
NSABP 乳腺癌临床试验是世界上最有代表性的乳腺癌临床实验之一,NSABP 的历史同样也是乳腺癌综合治疗的发展史,它的结果为乳腺癌的综合治疗提供了一定的参考和指导价值。
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