文迪雅事件 [复制链接]

过去的几年中，几项大型临床试验均显示文迪雅具有良好的前景：DREAM研究显示，文迪雅可以使糖尿病前期患者发生糖尿病的风险下降60%；ADOPT试验显示，与格列本脲和二甲双胍相比，文迪雅长期控制血糖的能力最强。自8年前上市，文迪雅在美国的销售额达到了220亿美元；2006年，全球服用文迪雅的人超过600万。
然而就是这样一个非常受欢迎的明星药物，在2007年引爆了几个爆炸性新闻。2007年2月，FDA和生产该药的葛兰素史克制药公司(Glaxo-SmithKline，GSK)公开报告，文迪雅有增加女性骨折的风险；同年5月，《新英格兰医学杂志》（NEJM）网站刊登研究报告，说文迪雅可能大幅增加心脏病风险，导致死亡率增加，该消息造成GSK的股价大跌逾8%。6月，《BMC Medicine》又报告，噻唑烷二酮类有致癌风险……
就在NEJM公布研究结果不久，GSK公司在其官方网站发布公告，声明"极其不认同"该研究结果，同时《柳叶刀》（Lancet）杂志也发表了Editorial对NEJM公布的数据表示质疑，一些统计学专业人士也对该研究的设计和统计方法提出了质疑。
此后的争论逐渐白日化。立场双方各执一词，GSK、FDA、华尔街或是其他的媒体，均参与到其中，Nissen甚至与FDA的官员大打口水战，争论的中心已经从文迪雅上升到了人格的高度。虽然最终FDA并没有将文迪雅撤市，只是下令增加黑框警告。但是，GSK的股票已是风雨飘摇，有报道指出GSK已经计划删减文迪雅销售人员；也有报道认为，文迪雅事件证明，FDA必须在新药审批方面进行改革……

ADOPT研究显示：罗格列酮对2型糖尿病患者血糖的长期控制效果优于二甲双胍或磺酰脲类降糖药
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发布日期: 2007-08-16 17:36  文章来源: 丁香园 42
关键词: 文迪雅　ADOPT 二甲双胍 格列本脲 新英格兰医学杂志 糖尿病 

　　据2006年12月4日《新英格兰医学杂志》报道：ADOPT研究结果显示，2型糖尿病患者初治选用马来酸罗格列酮（商品名：文迪雅）在5年内单药治疗失败的危险比二甲双胍低32%（P <0.001)，比格列本脲低63%(P <0.001)。ADOPT研究结果同时在国际糖尿病联盟第19届世界糖尿病大会上公布。

　　ADOPT研究纳入了4360名新诊断为2型糖尿病的患者，通过对空腹血糖和糖化血红蛋白A1c的检测，发现罗格列酮在延缓血糖控制进行性恶化上比二甲双胍或格列本脲效果更好。血糖控制不良的主要原因是胰岛素抵抗的增加和β细胞功能的降低。ADOPT研究显示罗格列酮能显著提高胰岛素敏感性（与二甲双胍或格列本脲比较P <0.001），并且能降低β细胞功能损害率(与二甲双胍比较P＝0.02，与格列本脲比较P<0.001)。罗格列酮治疗使得长期血糖水平得到良好控制（即糖化血红蛋白A1c<7.0%）的维持时间更长：罗格列酮治疗组为60个月，二甲双胍治疗组为45个月，格列本脲治疗组为33个月。

　　ADOPT研究结果是对1998年发布的英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）结果的重要补充，UKPDS研究开展于噻唑烷二酮类开始应用之前，当时仅评价了ADOPT研究采用的3种降糖药中的两种，即二甲双胍和磺酰脲类。

　　在ADOPT研究中，罗格列酮在随访长达6年的2型糖尿病患者中总体上有良好的耐受性。罗格列酮与二甲双胍治疗组的停药率没有显著差异，但是格列本脲的停药率较高（格列本脲停药率为44%，二甲双胍停药率为38%，罗格列酮停药率为37%）。这种差异的产生是由于许多格列本脲治疗组患者因严重的低血糖反应而停药。严重的不良反应——充血性心力衰竭的发生率在罗格列酮和二甲双胍治疗组均为0.8%，而在格列本脲治疗组仅为0.2%。经过5年的随访后，一般的不良反应包括水肿（罗格列酮14.1%；格列本脲8.5%；二甲双胍7.2%）；体重增加（罗格列酮6.9%；格列本脲3.3%；二甲双胍1.2%）；胃肠道副反（二甲双胍38.3%；罗格列酮23.0%；格列本脲21.9%）和低血糖反应（格列本脲38.7%；二甲双胍11.6%；罗格列酮9.8%）。最新的深层次分析显示女性患者在二甲双胍和格列本脲治疗组的骨折发生率比罗格列酮治疗组低（格列本脲组为3.5%；二甲双胍组为5.1%；罗格列酮组为9.3%），最常见的部位包括足和上肢骨折。男性患者骨折发生率在治疗组间无差异。ADOPT研究中观察到的骨折发生率都在女性糖尿病观察研究的文献综述和数据库资料报道的范围之内。这些证据显示老年女性2性糖尿病患者骨折的发生率增加。

　　据华盛顿大学医学院与VA Puget Sound医疗系统教授Steven Kahn博士和伦敦大学国王医学院糖尿病与代谢病学教授Giancarlo Viberti博士介绍：“ADOPT研究结果为早期使用罗格列酮治疗2型糖尿病提供了依据。这是第一项长期研究证实罗格列酮在延缓进行性血糖控制恶化，以及维持更长时间的正常血糖水平上优于二甲双胍或格列本脲——这两种处方药是目前最常用的口服降糖药，应用罗格列酮控制血糖，对糖尿病的核心损害的长期疗效也有提高，包括显著提高胰岛素敏感性和保护β细胞功能。”

　　葛兰素史克公司心血管与代谢疾病药物发展中心高级副总裁Lawson Macartney博士称：“有了ADOPT这项大型国际研究的结果，我们便拥有了初治应用罗格列酮的依据，并且这种治疗策略优于当前2型糖尿病血糖控制的标准治疗。越来越多的研究证据支持将联合应用罗格列酮作为2型糖尿病治疗的基石，因为这样使得患者在长期血糖控制中获得益处，而ADOPT研究的结果是对它的重要补充。”

ADOPT的研究背景：

　　2型糖尿病的发病机制中包含了许多复杂的病理生理过程，如胰岛素抵抗和β细胞功能下降等。之前进行的英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）证实，2型糖尿病是一种慢性进行性疾病，在15年的随访期间，HbA1c水平及空腹血糖水平进行性升高，表明胰岛β细胞功能进行性衰竭。随着糖尿病病程的进行性发展，口服降糖药将不能控制血糖水平，为了维持较好的血糖控制，许多糖尿病患者常常需要加用胰岛素治疗。因此，选用能延缓2型糖尿病病程进展和保护β细胞功能的药物为糖尿病治疗所必需。

　　UKPDS研究显示：二甲双胍、磺脲类和胰岛素治疗都可在短期内改善患者的血糖控制，但是不能预防β细胞衰竭和进行性血糖控制恶化。越来越多的研究发现联合应用罗格列酮治疗2型糖尿病将使得患者在长期血糖控制中获得益处。因此研究者设计研究来比较罗格列酮、二甲双胍和格列本脲单药治疗对新诊断2型糖尿病（病程<3年）血糖控制和延缓2型糖尿病病程的影响。

美国FDA和葛兰素史克公司称：罗格列酮增加女性骨折风险
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发布日期: 2007-08-16 17:57  文章来源: 丁香园 23
关键词: 文迪雅 FDA 葛兰素史克 骨折 

　　2007年2月22日电 据美国FDA和葛兰素史克公司（Avandia, Avandamet和Avandaryl的生产商）报道：女性糖尿病患者服用Avandia（文迪雅）、Avandamet（马来酸罗格列酮与二甲双胍复方制剂）和Avandaryl（马来酸罗格列酮与格列美脲复方制剂）比服用其他降糖药的骨折发生率高。美国FDA和葛兰素史克公司提醒医生在给女性糖尿病患者开据Avandia, Avandamet或Avandaryl时需要考虑这类药物增加骨折发生率的风险。

　　葛兰素史克公司于2007年2月22日发布了一封通告医生注意这种潜在风险的信函，这封信被张贴在美国FDA的官方网站上。据信函中介绍，这种潜在的风险是在一项纳入4351名新近诊断为2型糖尿病患者的研究中被发现的。这些受试患者被随机分到下面的糖尿病药物治疗组中：罗格列酮组：Avandia, Avandamet和Avandaryl的主要有效成分、二甲双胍组：商品名为格华止（Glucophage）和格列本脲组：商品名为达安疗（Diabeta)或优降糖（Micronase）。

　　各组患者分别服用相应的降糖药，随访时间为4～6年。随访期间，罗格列酮组的女性患者骨折发生率明显高于二甲双胍组和格列本脲组。而在罗格列酮组男性患者中，没有观察到骨折发生率的增加。所观察到的罗格列酮组女性患者发生骨折的最常见部位是上臂、手和足。然而，骨质疏松导致的骨折（如髋部和脊柱）在罗格列酮组的女性患者中并不增加。

　　据葛兰素史克公司介绍，另一项正在进行的研究，其早期结果也呈现出同样的现象。目前还不知道这类药物如何增加女性骨折风险，也不知道这个发现对糖尿病患者有多大意义，进一步的研究正在进行中。

罗格列酮对心梗风险和心血管死亡风险的影响
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发布日期: 2007-08-16 18:14  文章来源: 丁香园 13
关键词: 文迪雅 心肌梗死 心血管 新英格兰医学杂志 Nissen 

　　2007年5月21日发表于《新英格兰医学杂志》的一篇文章研究了罗格列酮对心梗风险和心血管死亡风险的影响，认为它可增加心肌梗死和心血管死亡的风险。因此应用罗格列酮治疗2型糖尿病时应持慎重态度。
　　摘要：

　　背景：罗格列酮已广泛用于2型糖尿病患者的治疗，但其对心血管死亡率和发病率的效应尚不明确。

　　方法：搜索过往发表文献、美国食品与药品监督管理局网站和制药厂商葛兰素史克维护的临床试验注册库。Meta-分析的纳入标准：研究持续时间多于24周，设置了未给予罗格列酮的随机对照组，可获得心肌梗死和心血管死亡的预后数据。116例潜在相关研究中，42例研究符合纳入标准。将所有心肌梗死和心血管死亡的发病情况绘制成表格。

　　结果：数据采用固定效果模型整合在一起。42例试验中，研究对象平均年龄约为56岁，糖化血红蛋白基线平均水平约为8.2%。罗格列酮组与对照组相比而言，心梗发病率优势比为1.43（置信区间95%，1.03～1.98；p=0.03），心血管死亡的优势比则为1.64（置信区间95%，0.98 ～2.74；P=0.06）。

　　结论：罗格列酮显著增加心梗风险，同时心血管死亡风险呈临界意义上的上升。我们的研究由于缺乏原始数据无法进行事件发生时间分析，存在着局限。尽管如此，患者和医者在使用罗格列酮治疗2型糖尿病时应考虑到发生严重心血管副作用的可能性。

《柳叶刀》：麻烦不断 罗格列酮正寻求一个平衡的远景
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发布日期: 2007-08-17 00:20  20
关键词: 文迪雅 柳叶刀 葛兰素史克 ADOPT DREAM 

　　一家英国的报纸在标题中刊登：“与心脏危险相联系的健康警报在糖尿病的药物上拉响。”Glaxo-SmithKline（GSK）的股票开始下跌，金融界分析家预言这是公司的困难时刻。
　　在2007年5月21日，美国食品与药品监督管理局（FDA）公布一个“安全的警告”得出结论：表示对GSK的罗格列酮严重关注，该药物证明对2型糖尿病有治疗作用。这个突然忧虑的缘由是一个克立夫兰诊所的Nissen 和Wolski 发表在《新英格兰医学杂志》上的对42项试验进行系统性回顾的文章，他们报告心肌梗死的患者服用罗格列酮较安慰剂的危害比（OR）为1.43（95%可信区间 1.03~1.98），心血管死亡事件的危害比为 1.64 （95%可信区间 0.98~2.74）。而GSK已经向FDA提交了他们自己的混合分析，认为短期服用罗格列酮可能增加约30~40%的心脏病发作的危险。

　　《新英格兰医学杂志》的语气是紧急的一种。在伴随的评论中，Psaty 和Furberg走得更远，并且怀疑开据罗格列酮处方的全部理论。GSK已经作出回应说：他们对《新英格兰医学杂志》的论文表示强烈的不同意。

　　谁是对的？

　　两个起决策作用的最可信的研究是ADOPT和DREAM，前者发表在《新英格兰医学杂志》，后者发表在《柳叶刀》上。DREAM包括5269例成人，罗格列酮组的心肌梗死和心肌梗死/卒中/心血管混合事件发生率分别为0.6%（对照组0.3%）和1.2%（对照组0.9%），不具有有显著的统计学意义。ADOPT包括4360例患者，唯一显著有关的发现是罗格列酮治疗的患者充血性心力衰竭的发作较格列本脲组多（22对9次事件）。综合看这些结果，尽管基于非常小量的事件， 提示需要更多可靠的信息和更多的关注来明确罗格列酮安全性。

　　但是，FDA、医师和患者可以适当等待RECORD的结果。RECORD是一个III期临床试验，专门设计用来研究罗格列酮心血管事件的结果。在RECORD结果公布之前，过度解释一个连文章作者和编辑都承认存在重大缺陷的荟萃分析可能是为时尚早的。

　　为避免患者产生不必要的惊恐，需要一个更冷静和更慎重的思考方法来考虑罗格列酮的安全性。警告性的标题和信誓旦旦的声明不能帮助任何人。

噻唑烷二酮类药物增加糖尿病人癌症风险
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发布日期: 2007-08-17 09:06  文章来源: 丁香园 20
关键词: 噻唑烷二酮类 癌症 文迪雅　性别 

　　路透社健康新闻栏目7月18日报道： 6月21日出版的生物医学中心内科学（BMC Medicine）中的一篇文章提到，服用噻唑烷二酮类（TZDs）药物的糖尿病患者，特别是女性，癌症风险增加。研究小组成员之一伯林顿的佛蒙特州大学的Maria E. Ramos-Nino博士告诉路透社健康新闻栏目：“这些药物的作用不是一眼就能看出来的，远期效果和效益还不清楚。”

　　Ramos-Nino博士和他的同事通过调查参加佛蒙特州糖尿病信息系统的9000名早期糖尿病患者，研究TZDs和癌症之间的关系。从这些参与者中随机选出1003个作为样本，访问他们的个人和临床情况，包括恶性肿瘤病史。研究小组发现，在排除了使用磺脲类和双胍类可能，校正了年龄、HbA1c、BMI、吸烟、合并其他疾病及使用其他药物等因素后，使用logistic回归模型分析，任何一个噻唑烷二酮类都能使癌症风险增加59%。其中罗格列酮与恶性肿瘤的比值比（OR）为1.89（p＝0.02），但是比格列酮的比值比仅为1.09（p＝0.76）。研究者因此在文章中写道：“这项研究表明罗格列酮与癌症有关，而比格列酮与癌症无关，但是我们没有令人信服的的解释或者已有的结果支持这个发现。”

　　研究者还报道，服用TZDs的女性患者与没有服用TZDs的女性患者相比，癌症风险高2倍(OR = 2.07，p = 0.01)，但是在男性患者中这种差异并不明显(OR = 1.20，p= 0.63)。相反的是，使用磺脲类的女性患者癌症风险降低51%。研究者觉得 “很难解释这种性别依赖现象”，并且，“我们还不知道在使用TZDs的人群中哪种特殊的肿瘤发生率有所增加。”

　　同时，作者也承认这项研究存在一些局限性，体现在采用横断面设计、缺乏对肿瘤的确认，以及缺少TZDs与肿瘤之间的时序相关性信息。

　　“目前，我们的资料没有提供可以改变TZDs的使用现状的有力证据，”Ramos-Nino医生最后说。“可以肯定的是TZDs的使用受到了影响，但是在临床决策需要改动之前，尚需进一步的调查研究。”

FDA下令给文迪雅和艾可拓“黑框”警告
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发布日期: 2007-08-17 09:44  文章来源: 丁香园 24
关键词: 文迪雅 FDA 黑框 警告 

美国食品和药物管理局专员安德鲁6日透露，监管机构下令糖尿病口服药制药商葛兰素史克集团(GlaxoSmithKline)和武田制药公司（Takeda Pharmaceuticals），分别在文迪雅（Avandia）和艾可拓（Actos）的包装加上“黑框”以加强对消费者的警告，有关药物可能引发心脏疾病。

　　
事件起因

　　《新英格兰医学杂志》网站21日刊出的研究报告说，一种被广泛用于治疗糖尿病的药物罗格列酮(市面上又称文迪雅)可能大幅增加心脏病风险，导致死亡率增加。

六大专家解读

　　针对《新英格兰医学杂志》对糖尿病治疗药物文迪雅致心脏病危险问题，京沪六大权威专家进行了解读。国家食品药品监督管理局药品评价中心孙忠实：个人认为，过去对它给予的希望有点太高了，这几年来，糖尿病专家对这个药十分看好，赞扬声一片，几乎只要是2型糖尿病，都把它作为重点来使用。所以，此事出来，应对这个药适当降温。不是不用，而是要权衡利弊，有选择的使用。中华内分泌协会副主任委员、中国人民解放军总医院内分泌科主任潘长玉：该研究有一定局限性，得出的结论比较肤浅和勉强。上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科主任医师罗邦尧：只要医掌握好指征，选择病人的时候注意即可。年纪大的人用这类药应该注意，老年人心功能明显减弱，不适宜用，5%左右可能引起水肿，比较严重。心脏功能有问题的人不用，肝脏功能不好的病人应该注意。

国外药品管制机构

　　 新加坡药物管制机构卫生科学局在回答本报询问时指出，文迪雅和艾可拓的制药厂已在说明书中告诫病人，有关药物可能引发心脏疾病，也提醒配药者，一旦病人出现心脏疾病的症状，必须停止服用药物。

国会议员

　　文迪雅风波引起一些民主党国会议员对食品和药物管理局提出质疑，并要求加强对药品业的管制。

葛兰素史克　

　　葛兰素史克集团发言人则指出“我们目前还在跟美国FDA讨论有关修订文迪雅在美国的配药说明”，一旦有结论便会发出通知。药厂坚信只要按照指示配药，文迪雅是安全并具有药效的，而病人不应该擅自停止服药。

什么是“黑框”警告？

　　在FDA的规定中，“黑框”是置于处方药标识中最严重的一种警告，使用黑框也意味着禁止直接对消费者进行广告宣传。美国对于药品不良反应监测的方式非常严格，FDA发布这样的谨慎用药的警示也是很经常的事情。

　　比如对于人们经常服用的消炎止痛药中，FDA提出要加印“有引发心血管疾病的风险”，但并不是说，凡是服用这些药，就会患心血管疾病，也并不意味着他们之间存在着完全的因果关系。

没看明白 楼主想表达个什么意思？

还癌症呢
血糖长期控制不好等不到癌症就会出现生命危险

妈呀，看到这个“文迪雅事件”，我立马头大，想起轮转内分泌时管的那个vip，她老头就拿着健康报，指着这五个大字找我。

是药三分毒 老祖宗比咱们明白多了......