药理学总结
第一章 药理学总论
-绪言
【目的要求】
1． 掌握药理学、药物、药效动力学、药代动力学的概念。熟悉药理学的学科任务。
2． 了解药物与药理学的发展简史。
【教学内容】
（一）药理学的性质与任务
1． 药理学（pharmacology）是研究药物与机体之间相互作用和规律及原理的一门学科。
2． 药物（drug）是用以防治及诊断疾病的物质，在理论上指凡能影响机体器官生理功能及（或）细胞代谢活动的化学物质都属于药物的范畴。
3．药效动力学(药效学,pharmacodynamics) 研究药物对机体的作用、作用规律及作用原理。
4．药代动力学(药动学, pharmacokinetics)研究机体对药物的作用及作用规律。
5．药理学的学科任务
（1） 阐明药物作用机制；
（2） 提高药物疗效；
（3） 研究开发新药；
（4） 发现药物新用途；
（5） 探索细胞生理、生化及病理过程。
（二） 药物与药理学的发展史
1． 药物学阶段 中国的《神农本草经》、《本草纲目》为药物学的发展做出了重要的贡献。
2．药理学的发展
德国化学家 F.W. Serturner(1783-1841)分离吗啡；后来相继发现士的(1819)，咖啡因(1819)，奎宁(1820)，阿托品(1831)；德国微生物学家 P. Ehrlich(1906)发现新胂凡纳明；德国R. Buchhneim(1820-1879)建立第一个药理学试验室；J N. Langley（1905）提出受体学说；20世纪药理学新领域及新药的发现：抗生素、抗精神病药、抗高血压药、镇痛药、基因药等。我国药理学家在麻黄碱、吗啡镇痛作用部位及青蒿素的研究方面做了重要贡献。
3．药理学从实验药理学到器官药理学，进一步发展到分子药理学；并出现了许多药理学分支如临床药理学（Clinical pharmacology）、生化药理学（Biochemical pharmacology）、分子药理学（Molecular pharmacology）、免疫药理学（Immunopharmacology）、心血管药理学（Cardiovascular pharmacology）、神经药理学（Neuropharmacology）、遗传药理学（Pharmacogenetics）、化学治疗学（Chemotherapy）等。
（三）药理学在新药的研究与开发中的作用
新药包括化学药、中药和生物药品
新药研究过程分：
临床前研究包括药学、药理学研究
临床研究
售后调研
（四）学习药理学的参考书
1．杨世杰主编.药理学 一版，北京：人民卫生出版社， 2001
2．杨藻宸主编。药理学和药物治疗学，2000，北京：人民卫生出版社。
3．Katzung BG. Basic and Clinical Pharmacology. 7th edition. Stamford, Connecticut, USA: A Simon and Schuster Company, 1998.
4．Hardman JG, Limbird LE. Goodman ＆Gilman’s .The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth edition, USA: McGraw-Hill Company,New York, 2001.
附
一、处方药与非处方药
1. 处方药
(1) 疾病必须由医生或试验室确诊，使用药物需医师处方，并在医生指导下使用，如治疗心血管疾病的药物。
⑵ 可产生依赖性的药物：吗啡类、中枢性药物等。
⑶ 药物本身毒性较大：如抗肿瘤药。
⑷ 刚上市的新药：对其活性、副作用还要进一步观察。
2. 非处方药（nonprescription drugs, over the counter drugs, OTC ）
二、药品名称
1. 中文 采用中国药品通用名称（药典名称）
2.英文 采用国际非专利药名（International nonproprietary names for pharmaceutical substances, INM）
3. 商品名（trade mark name）
例： 中文名：普萘洛尔
英文名：Propranolol
商品名：心得安，恩得来，萘心安，inderal , angilol, cardinol.
第二章 药物效应动力学
【目的要求】
1．掌握药物的基本作用及治疗效果。
2． 掌握药物作用的量效关系。
3． 熟悉药物作用机制。了解构效关系。
4． 掌握药物与受体相互作用的相关概念。了解受体类型及第二信使。
【教学内容】
（一） 药物的基本作用和效应
1． 药物作用与药理效应
药物作用（drug action）是指药物对机体细胞的间的初始作用，是动因，是分子反应机制。
药理效应(pharmacological effect)是机体器官原有功能水平的改变，是药物作用的结果。功能提高称兴奋（exicitation）；功能降低成为抑制(inhibition)、麻痹(paralysis)
药物作用的选择性(selectivity)在一定的剂量下，药物对不同的组织器官作用的差异性。
药物作用的特异性取决于药物的化学结构，这就是构效关系。
2．药物作用的临床效果
治疗作用(therapeutic effects)是指药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程，使患病的机体恢复正常。
（1）对因治疗（etiological treatment）用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病，成对因治疗，或称治本。
（2）对症治疗(symptomatic treatment)用药目的在于改善症状，称对症治疗，或称治标。
（3）补充治疗(supplementary therapy)也称替代疗法(replacement therapy)用药的目的在于补充营养物质或内源性活性物质的不足。
不良反应(adverse reactions, ADR)：凡不符和用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应。
（1）副作用(side reaction)在治疗剂量下，药物产生的与治疗目的无关的其他效应。
（2）毒性反应(toxic reaction)药物剂量过大或药物在体内蓄积过多发生的危害性反应。急性毒性(acute toxication)、慢性毒性（chronic toxication）和特殊毒性如
致癌(carcinogenesis)、致畸(teratogenesis)、致突变(mutagenesis)等。
（3）后遗效应(after effect, residual effect)停药后血浆药物浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。
（4）停药反应(withdrawal reaction, rebound, 反跳) 突然停药原有的疾病加剧。
（5）变态反应(allergic reaction， hypersensitive reaction，过敏反应)药物产生的病理性免疫反应。
（6）特异质反应(idiosyncrasy)少数特异体质病人对某些药物产生的特殊反应。
（二） 药物剂量与量效关系
1．剂量效应关系(dose-effect relationship)药理效应与剂量在一定范围内成正比例。
剂量反应曲线(dose-response curve)药理效应为纵坐标，药物剂量或浓度为横坐标做图得量效曲线。
2．量反应（graded response）药理效应以数或量表示。
最小有效浓度(minimum effective concentration, 阈浓度,threshold concentration, Cmin) 药物产生最小效应的浓度。
最小有效量（minimum effective dose）亦称阈剂量，药物产生最小效应的剂量。
最大效应(效能，maximum efficacy,Emax)药物产生最大效应的能力。
个体差异(individual variability)
效价强度(potency)能引起等效反应的药物相对浓度或剂量。
3．质反应（（quantal response, all-or-non-response）药理效应用全或无、阳性或阴性表示。
半数有效量(median effective dose, ED50)引起半数试验动物反应的药物剂量。
半数有效浓度（concentration for 50% of maximum effect, EC50）引起半数试验动物反应的药物剂量。
中毒量(toxic dose)引起中毒的剂量。
最小中毒量（minimum toxic dose）)引起中毒的最小剂量。
致死量（lethal dose）)引起动物死亡的剂量。
半数致死量（median lethal dose,LD50）引起半数试验动物死亡的药物剂量。
极量（maximum dose）最大治疗量。
治疗指数(therapeutic index, TI) ＝ TD50/ED50 or TC50/EC50 or LD50/ED50
（三）药物的作用机制
药物的作用机制(mechanisms of action)或称药物作用原理(principle of action)是研究药物作用的道理，即药理效应是如何产生的。
1. 理化反应
2. 参与或干扰细胞代谢过程
伪品掺入（counterfeit incorporation）抗代谢药（antimetabolites）
3. 影响生理物质转运
4. 对酶的影响
5. 作用于细胞膜的离子通道
6. 影响核酸代谢affecting nucleotide acid metabolism
7. 非特异性作用
8. 受体学说
（四）药物与受体
1．受体(receptor)是细胞在进化过程中形成的细胞蛋白成分，能识别周围环境中的某些物质，并与之结合，并通过中介的信息转导与放大系统触发生理反应或药理效应。
受体的性质：a 灵敏性(sensitivity)
b 特异性(specificity)
c 饱和性(saturability)
d 可逆性(reversibility)
〔R〕+ 〔L〕≒ 〔RL〕→ 效应
〔E〕+ 〔S〕≒ 〔ES〕≒〔ES〕’ → E + 代谢物质
e 多样性(multiple-variation)
2．配体(ligand)能与药物特异性结合的物质（如神经递质、激素、自体活性物质或药物）。
3．受体与药物的相互作用
(1) 占领学说（Occupation theory by Clark,1926）
药物作用强度与药物占领受体的数量成正比, 药物与受体的相互作用是可逆的；药物浓度与效应服从质量作用定律；药物占领受体的数量取决于受体周围的药物浓度、 单位面积或单位容积内受体总数；被占领的受体数目增多时, 药物效应增强, 当全部受体被占领时, 药物效应达Emax.
[A] + [R] = [AR] →→ E， KD = [A][R]/[ AR]
KD: 解离常数；由于 [RT] = [R] + [ AR] (RT: 代表受体总数)
[AR]/[RT] = [A]/KD + [A]； 因为只有AR是有效的，
E/Emax = [AR]/[RT] = [A]/KD + [A]
当 [A] = 0, E = 0
当 [A] >> KD, [AR]/[RT] = 100%, Emax ，[AR]max = [RT]
当[AR]/[RT] = 50%, EC50, KD = [A]
KD 代表药物与受体的亲和力(mole)，即药物与受体结合的能力。KD越大，亲和力越低。
pD2 = -logKD
内在活性（intrinsic activity by Ariens 1954）:α；即药物激动受体的能力。
0≤ α ≤100%，E/Emax = α[AR]/[RT]
储备受体(spare receptors by Stephenson 1956)
沉默受体(silent receptors)
(2) 速率学说(rate theory)
(3) 二态学说(two-model theory)
5． 激动药与拮抗药
（1）激动药(agonist) 与受体有亲和力又有内在活性药物。
完全激动药(full agonist): α= 1
部分激动药(partial agonist, mixed agonist) : 与受体有亲和力，但内在活性较弱（α<1）。
（2）拮抗药(antagonist)：与受体有亲和力，而无内在活性的药物（α= 0）。
竞争性拮抗药(competitive antagonist)与激动药竞争同一受体的拮抗药。
配体 (L)，拮抗药
[RT] = [R] + [LR] + [IR]， [LR]/[RT] = [L]/KD + [L]
[LR]/[RT] = [L]/[L] + KD(1 + [I]/KI)
药物的作用取决于 [I]/KI，[I]浓度愈高或KI愈小, 效应低，拮抗作用强。
如果[LR]/[RT]→100%, 激动药的量效反应曲线可以被竞争性拮抗药平行右移。如果增加竞争性激动药浓度，仍可达到Emax。
E/Emax = [L]/(KD + [L] ) = [L’]/[L’] + KD(1+[I]/KI)
[L’]/[L] – 1 = [L]/KI
[L’]/[L] 是剂量比(dose ratio),如将[L] 到[L]/[L]倍, 即能克服[I]的拮抗作用。
pA2是拮抗参数(antagonism parameter)：当有一定浓度的拮抗药存在时，激动剂增加1倍时才能达到原效应，此时拮抗药的负对数即拮抗参数， pA2 = -log[I] = -logKI
非竞争性拮抗药（noncompetitive antagonist）与激动剂作用于同一受体，但结合牢固，分解慢或是不可逆的，或作用于相互关联的不同受体。
（五）受体类型
1．门控离子通道型受体(ligand-gated channel receptors ，receptors containing ion channel)
N, GABA 受体等属门控离子通道型受体。
2．G蛋白偶联受体(G protein coupling receptor)
Gs, Si, Gt(transducin), Go
α,β, D ,5-HT, M, 阿片, 嘌呤, PG 等受体属G蛋白偶联受体。
3．具有酪氨酸激酶活性受体(tyrosine kinase activity receptor)
胰岛素（insulin）、上皮细胞生长因子(epidermal growth factor, EGF)、血小板衍生的生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)、转化生长因子β (transforming growth factor-β,TGF-β)、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor)等受体属具有酪氨酸激酶活性的受体。
4．细胞内受体(cellular receptor)甾体激素、vitamin A, D、甲状腺激素等受体属细胞内受体。
5．细胞因子受体(cytokin receptor)
白细胞介素(interleukin)、红细胞生成素(erythropoietin)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factors)、粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor)、催乳素(prolactin)、淋巴因子(lymphokines)等受体属细胞因子受体。
（六）第二信使(the second messenger)
1.环磷腺苷(cyclic adenosine-3’,5’- monophosphate, cAMP)
β, D1, H2 → Gs → cAMP↑
α, D2,M, opioid → GI → cAMP↓
2.环磷鸟苷(cyclic guanosine-3’,5’- monophosphate, cGMP)
3.肌醇磷脂(phosphatidyl inositol)
α1,H1,5-HT1,M1,M3.等受体通过肌醇磷脂。
4．钙离子(calcium ion)
(七)受体的调节(the regulation of receptor)
1.向下调节(down-regulation)：受体脱敏(receptor desensitization)受体长期反复与激动药接触产生的受体数目减少或对激动药的敏感性降低。如异丙肾上腺素治疗哮喘产生的耐受性。
2．向上调节(up-regulation): 受体增敏(receptor hypersitization)受体长期反复与拮抗药接触产生的受体数目增加或对药物的敏感性升高。如长期应用普萘洛尔突然停药的反跳现象（rebound）。
第三章 药物代谢动力学
目的要求
1.了解药物的吸收、分布、生物转化、排泄的基本概念及影响因素。掌握
首关消除概念及细胞膜两侧pH对药物吸收和分布的影响。
2．熟悉药物消除动力学、时量曲线及多次给药的血药浓度变化
3．掌握药代动力学基本参数的药理学意义。了解房室模型及意义。
[教学内容]
（一） 药物的体内过程（吸收、分布、代谢和排泄）
1. 药物的吸收(absorption) 吸收是指药物从用药部位进入血循环的过程。口服药物吸收后经门静脉进入肝脏，有些药物首次进入肝脏就被肝药酶代谢，进入体循环的药量减少，称为首关消除(first pass elimination)。经过肝脏首关消除过程后，进入体循环的药量与实际给药量的相对量和速度，称生物利用度。
药物的吸收分布及排泄过程中的跨膜转运有多种形式，但多数药物是以简单扩散的物理机制转运，扩散速度除取决于膜的性质、面积及膜两侧的浓度梯度外，还与药物的性质有关。分子小、脂溶性大、极性小、非解离型的药物易通过生物膜。药物的解离度也因其pKa（酸性药物解离常数的负对数）及所在溶液的pH不同而不同。非解离型（分子态）药物可以自由通过生物膜，离子型（解离型）药物不易通过生物膜。
多数药物为弱酸性或弱碱性药物。弱酸性药物在酸性环境中解离少，分子态多，易通过生物膜；弱碱性药物则相反。由于膜两侧pH不同，当分布达平衡时膜两侧的药量会有相当大的差异。
2. 药物的分布(distribution ) 是指药物从血循环系统到达组织器官的过程。影响分布的因素 ① 药物本身的物理化学性质（包括分子大小、脂溶性、pKa等）。② 药物与血浆蛋白结合率：结合药不能通过生物膜，只有游离药物才能向组织分布。③ 组织器官的屏障作用，如血脑屏障、胎盘屏障。④ 细胞膜两侧体液的pH。如细胞内液pH（约为7.0）略低于细胞外液（约7.4）、弱碱性药在细胞内浓度略高，弱酸性药在细胞外液浓度略高，根据这一原理，弱酸性药苯巴比妥中毒时，用碳酸氢钠碱化血液和尿液可使脑组织中药物向血浆转移，并减少肾小管的重吸收加速自尿排泄。
分布容积（Vd） 等于体内总药量（mg）与血药浓度（mg/L）的比值。即 Vd=A（mg）/ C（mg/L），单位为升（L）。
3.药物的生物转化(biotransformation) 又称代谢，是指药物在体内多种药物代谢酶（尤其肝药酶）作用下，化学结构发生改变的过程。
肝脏微粒体的细胞色素P-450酶系统，是肝内促进药物代谢的主要酶系统，简称肝药酶。肝药酶具有活性有限、个体差异大、易受药物的诱导和抑制的特点。
某些药物能增加肝药酶的活性，增加药物的生物转化，称肝药酶诱导剂，反之则称肝药酶的抑制剂。
4. 药物的排泄(excretion) 排泄是药物从体内排出体外的过程。肾脏是药物排泄的主要器官。原形经肾脏排泄的药物在肾小管可被重吸收，使药物作用时间延长。重吸收程度受尿液pH影响，应用酸性药或碱性药，改变尿液的pH，可减少肾小管对药物的重吸收。
有些药物如洋地黄毒甙，部分在肝细胞与葡萄糖醛酸结合后，随胆汁排入小肠，在小肠水解后游离药物又被吸收，称肝肠循环(hepato-enteral circulation)。洋地黄毒甙中毒时，可服用消胆胺，消胆胺可与洋地黄毒甙在肠道结合，结合物随粪便排泄，打断肝肠循环。乳汁pH略低于血浆，碱性药物部分可自乳汁排泄。从乳汁排泄量较多的药物应注意对乳儿的影响。
（二）．体内药量变化的时间过程
1. 时量关系（时效关系）概念及其曲线：以纵座标为浓度，横座标为药后时间，体内药量随时间变化的关系（时量关系），可绘制出一条曲线，称时量曲线。若纵坐标为效应，则药后产生的药效随时间的变化的关系（时效关系）绘制出的曲线，称时效曲线。
2.生物利用度(bioavilability)亦可用口服药物的时量关系曲线下面积（AUC）与静脉注射时时量关系的曲线下面积比值来表示，即 F=AUC（口服）/AUC（静脉）×100%
(三)．药物消除动力学
1.一级动力学消除 ：体内药物按瞬时血药浓度（或体内药量）以恒定的百分比消除，称一级动力学消除，又称恒比消除。其微分方程式为：dC/dt =-k.C1 ;积分方程式为：Ct=Co.e-kt。 多数药物以一级动力学消除。
2.零级动力学消除 体内药物单位时间内消除恒定的量称零级动力学消除，又称恒量消除。其微分方程式为：dC/dt= -k.Co , 积分方程式为：Ct= Co -k部分药物当体内药量超过机体代谢能力时则为零级动力学消除，降至最大消除能力以下时，则按一级动力学消除。
1. 清除率（clearanse,CL） 单位时间内多少容积的药物从体内被消除干净称除率,CL=K.Vd,它与半衰期都是衡量药物从体内消除快慢的指标。
4.连续恒速给药的动力学 一级动力学消除的药物，定时定量反复多次给药经5个t1/2 后所达到的血药浓度称稳态血浓（Staady state concentration,Css）。此时血药浓度稳定在下一次给药前的谷浓度和药后的峰浓度之间。任何途径给药都需经过5个t1/2 达Css，停止给药经过5个t1/2 体内药物基本全部消除。当给药时间间隔为一个t1/2 时，首次剂量加倍可立即达到Css。为维持Css所需剂量称维持量（Dm）。立即达到有效血浓所需要的剂量称负荷量（DL）。当给药时间间隔为一个t1/2 时，负荷量等于2倍的维持量。
(四)药动学参数的概念、药理学意义及各参数间的相互关系
1. 半衰期（t1/2） 血浆药物浓度降低一半所需时间称半衰期（t1/2）。
2. 消除速率常数（K） 单位时间内药物消除的百分速率称消除速率常数。半衰期与消除速率常数之间的关系可用t1/2=0.693/K来表示。
3. .生物利用度(bioavilability，) : F=AUC((op))/AUC(iv) x100%
4. 清除率（clearanse,CL）: CL=K.Vd
5. 分布容积（Vd） 等于体内总药量与血药浓度的比值，即 Vd=A（mg）/ C（mg/L），单位为升（L）。它不是一个真实的体积， 只能近似的说明药物在体内分布的广狭程度。分布容积大的药物,组织分布广，反之则组织分布少。
(五)房室模型 药物进入机体后，从体内消除过程比较复杂。为了形象的描述药物的体内过程，研究人员设计了多种动力学模型。
1. 一房室模型 即把机体看作一个均一容器，药物进入体内后立即均匀分布。
2. 二房室模型 把血液循环系统和血流丰富的组织器官为中央室，血流不丰富的组织器官（如皮肤、肌肉、神经等）为周边室。药物首先进入中央室，进入中央室的药物又向周边室分布，中央室和周边室之间分布达平衡需要一定时间过程。
第四章 影响药物作用的因素及合理用药
[目的要求]
掌握影响药物作用的因素及合理用药原则。
[教学内容]
一.影响药物作用的因素
（一） 药物方面因素 包括药物的剂型、联合用药配伍禁忌及药物间的
互作用。两种以上药物联合应用时，效应增强称协同作用，效应减弱称拮抗作用。临床应选用疗效协同而毒性拮抗的药物配伍应用。
药物在体外配伍直接发生物理或化学的相互作用而影响药物疗效或应用后发生毒性反应称配伍禁忌。
（二） 机体方面因素 包括
1. 年龄 小儿特别是新生儿或早产儿，各种生理功能及自身调节功能尚未发育完全，对药物的反应比成年人更敏感。老年人血浆蛋白量较低，体内水分较少，脂肪较多，故药物的血浆蛋白结合率低，水溶性药物分布容积小，而脂溶性药物分布容积大。老年人肝肾功能减退，药物消除率下降。另外老年人对许多药物的反应特别敏感。这些因素都会使同样剂量下老年人反应强烈或发生毒性反应
2病理情况 同时存在其他疾病也会影响药物的疗效。尤其肝肾功能不足时，药物在肝脏的生物转化及肾排泄功能发生障碍，消除速率变慢，易发生毒性反应，适当延长给药间隔或减少给药量可解决。
2. 其他 如性别、遗传异常、心理因素等也会影响药物的作用
4.机体对药物的反应性 机体对药物的反应性可因人、因时以及用药时间的长短等而异。连续用药后机体对药物的反应性降低，需增加剂量才能恢复原效应，称耐受性。病原体及肿瘤细胞等对化学治疗药物的敏感性降低称耐药性，又叫抗药性。短期内反复应用数次后药效降低甚至消失称快速耐受性。长期连续使用某种药物，停药后发生主观不适或出现严重的戒断症状称依赖性。前者是精神依赖，又称习惯性。后者是物质依赖，停药会出现严重的生理机能紊乱，对机体产生危害，又称成瘾性。无病情需要而大量长期应用药物称药物滥用。麻醉药品的滥用不仅对用药者危害大，对社会危害也极大。
二．合理用药原则
合理用药应达到既能充分发挥药物疗效，又要避免或减少不良反应。据此提出几条原则：
1.明确诊断，针对适应症选药。2. 根据药理学特点选药。3.了解和掌握影响药物作用的各种因素。4. 对因、对症治疗并举。5对病人始终负责，密切观察用药后的反应，及时调整剂量或更换药物。
第五章 传出神经系统药理概论
第一节 传出神经系统的分类
第二节 传出神经系统的递质和受体
作用于传出神经系统的药物主要影响作用于传出神经系统的递质和受体的功能，即通过影响递质的合成、贮存、释放、代谢等环节或直接与受体结合产生生物效应。
一、 传出神经系统的递质
(一)化学传递学说发展
(二)传出神经突触的超微结构
(三)传出神经递质的生物合成、贮存 NA生物的合成主要在神经末梢。酪氨酸进入神经元后，经羟化酶催化生成多巴，再经脱羧酶催化生成多巴胺，进入囊泡由多巴胺β-羟化酶催化，合成为NA，并与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合，贮存于此。在整个合成过程中酪氨酸羟化酶是作为一种限速酶。
ACh的合成主要在胆碱能神经末梢。与其合成有关的酶胆碱乙酰化酶和乙酰辅酶A。胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰化酶催化下合成ACh。进而转运至囊泡与ATP和囊泡蛋白并存。
(四)传出神经递质的释放
1、胞裂外排
2、量子化释放
3、其他释放机制
共同传递
(五)传出神经递质的消失
Ach作用的消失主要通过被突触间隙的乙酰胆碱酶（AchE）所分解，每一分子的AchE在一分钟内能完成水解105分子的Ach，其中水解产物胆碱可被摄入神经末梢，作为Ach再合成原料。
NA的失活主要依赖于神经末梢的摄取，即为摄取1。释放量的NA约有75－90%被这种方式所摄取。摄取进入神经末梢突触的NA可进一步转运进入囊泡中贮存，即为囊泡摄取。部分未进入囊泡的NA可被胞质液中线粒体膜上的单胺氧化酶（MAO）破坏。许多非神经组织如心肌、血管、肠道平滑肌也可摄取NA即为摄取2。这种摄取方式对NA的摄取量较大，但其亲合力则远低于摄取1。且被摄取2摄入组织的NA并不贮存而很快被细胞内儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）和MAO所破坏，因此可认为，摄取1为贮存型摄取，摄取2为代谢型摄取。
二、 传出神经系统的受体
（一） 受体命名 能与Ach结合的受体称为乙酰胆碱受体。可分为毒蕈碱型胆碱受体（M胆碱受体）和烟碱型胆碱受体（N胆碱受体）。可与NA、AD结合的受体称肾上腺素受体，可分为α肾上腺素受体（α受体）和β肾上腺素受体（β受体）。
（二） 受体分型
1、 胆碱受体亚型 五种亚型：M1、M2、M3、M4、M5。
2、 N胆碱受体亚型 Nm受体、Nn受体。
3、 肾上腺素受体分型 α受体亚型主要为α1、α2两种亚型，其中α1、α2受体已被克隆出六种亚型基因，而β受体进一步分为β1、β2、β3三种亚型。
（三） 受体功能及其分子机制
1、 M胆碱受体 鸟核苷酸结合调节蛋白（G蛋白）耦联的超级家族受体
2、 N胆碱受体 配体门控离子通道型受体
3、 肾上腺素受体 G蛋白耦联受体，
第三节 传出神经系统的生理功能
机体的多数器官都接受上述两类神经的双重支配，而产生效应往往相互拮抗，同时兴奋时，占优势的神经效应通常会显现出来。如窦房结，当肾上腺素能神经兴奋时，引起心率加快；但胆碱能神经兴奋时则引起心率减慢，是以后者效应为优势的。故两类神经兴奋时，常表现为心率减慢，作用部位及功能见表1。
表1 传出神经系统的主要受体功能
生理指征 肾上腺素受体兴奋 胆碱受体兴奋
类型 效应 效应
心脏 心率
收缩力
传导
自律性 β1
β1
β1
β1 ++
++
++
+++ M
受体 +++
+
+++
平滑肌 动脉静脉 α1，α2
β1,β2 收缩
舒张 无作用
无作用
气管支气管 β2 舒张+ 收缩++
胃壁
肠壁
括约肌 α1α2β2
α1α2β2β2
α1 舒张+
舒张+
收缩+ 收缩+++
收缩+++
舒张+
胆囊胆道 β2 舒张+ 收缩+
膀胱逼尿肌
三角肌与括约肌 β2
α1 舒张+
收缩++ 收缩+++
舒张++
瞳孔开大肌
瞳孔扩约肌
睫状有肌 α1
-
β2 收缩(散)++
-
舒张(远)+ 无作用
收缩(瞳)+++
收缩(近)+++
腺
体 汗腺分泌 α1 +(手心) （交）+++
唾液腺分泌 α1
β K+和H2O
淀粉酶+ K+和H2O
+++
支气管
腺体 α1
β2 减少
增加 分泌+++
代 谢 肝脏糖代谢
骨骼肌糖代谢
脂肪代谢 α1β2
β2
α1β2 β3 糖原分解、异生
肝糖原分解+
脂肪分解+++ 无作用
无作用
无作用
第四节 ENS药物的作用形式和分类
一、基本作用形式：1、直接作用于受体
2、影响递质合成、转运、贮存、释放与失活
二、药物的分类
第六章 胆碱受体激动药
第一节 M胆碱受体激动药
一、胆碱酯类
乙酰胆碱
ACh为胆碱能神经递质。其性质不稳定，极易被体内AChE水解，故毒性较小。因作用广泛，选择性差，主要用于动物实验。
【药理作用与机制】
1.心血管系统
（1）血管舒张：静脉注射小剂量本药可使全身血管舒张而造成血压短暂下降，并伴有反射性心率加快。其舒血管作用主要机制是由于激动血管内皮细胞 M3亚型，导致内皮依赖性舒张因子（EDRF）即一氧化氮（NO）释放，从而引起邻近平滑肌细胞松弛。
（2）减慢心率：亦称负性频率作用。ACh能使窦房结舒张期自动除极延缓、复极化电流增加，从而延长动作电位达阈值的时间，导致心率减慢。
（3）减慢房室结和浦肯野纤维传导：即为负性传导作用。ACh可延长房室结和浦肯野纤维的不应期，使其传导减慢。
（4）减弱心肌收缩力：即为负性肌力作用。心室的胆碱能神经支配较少，因此，尽管ACh对心室肌有一定抑制作用，但它对心房收缩的抑制作用大于心室。ACh除了对心室肌的直接抑制作用以外，还能间接通过减弱支配心室的交感神经活动，抑制心室收缩力。这是由于迷走神经末梢与交感神经末梢紧密相邻，迷走神经末梢所释放的ACh可激动交感神经末梢突触前膜M胆碱受体，抑制交感神经末梢NA释放，从而使心室收缩力减弱。
（5）缩短心房不应期：ACh不影响心房肌的传导速度，但可使心房不应期及动作电位时程缩短（即为迷走神经作用）。
2.胃肠道 ACh可明显兴奋胃肠道，增加其收缩幅度和张力，也可增加胃肠平滑肌蠕动，并可促进胃肠分泌，产生恶心、暧气、呕吐、腹痛及排便等症状。
3.泌尿道 ACh可增强泌尿道平滑肌的蠕动和膀胱逼尿肌的收缩，使膀胱最大自主排空压力增加，降低膀胱容积，同时舒张膀胱三角区和外括约肌，导致膀胱排空。
4.其他 ACh可增加多种腺体的分泌、收缩支气管、兴奋颈动脉窦和主动脉弓的化学感受器。当ACh局部滴眼时，可致瞳孔收缩，调节于近视。此外，ACh尚可作用于自主神经节和骨骼肌的神经肌肉接头的胆碱受体，使交感、副交感神经节兴奋，肌肉收缩。由于ACh不易进人中枢，故尽管中枢神经系统有胆碱受体存在，外周给药很少产生中枢作用。
醋甲胆碱
醋甲胆碱作用时间较长，主要用于口腔粘膜干燥症，偶用于支气管高敏性的诊断。
卡巴胆碱
卡巴胆碱不易被胆碱酯酶水解，作用时间较长。但选择性差、作用广泛、副作用较多，且阿托品对它的解毒效果差，故较少全身给药，目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼。
贝胆碱
贝胆碱不易被胆碱酯酶水解。可用于术后腹气胀、胃张力缺乏症及胃滞留症等的治疗。也可用于手术后尿潴留及口腔粘膜干燥症的治疗。
二、生物碱类
毛果芸香碱
毛果芸香碱（pilocarpine，匹鲁卡品），是从南美洲小灌木毛果芸香属植物中提出的生物碱。
【药理作用与机制】 能直接作用于副交感神经（包括支配汗腺交感神经）节后纤维支配的效应器官的M胆碱受体，尤其对眼和腺体作用较明显。
1.眼
（1） 缩瞳：本药可激动瞳孔括约肌的M胆碱受体，表现为瞳孔缩小。
（2）降低限内压：毛果芸香碱通过缩瞳作用可使虹膜向中心拉动，虹膜根部变薄，从而使处于虹膜周围的前房角间隙扩大，房水易于经滤帘进人巩膜静脉窦，使眼内压下降。
（3）调节痉挛：毛果芸香碱激动睫状肌M受体使环状肌纤维向瞳孔中心方向收缩，造成悬韧带放松，晶状体由于本身弹性变凸，屈光度增加，此时只适合于视近物，而难以看清远物。毛果芸香碱的这种作用称为调节痉挛。
2.腺体 毛果芸香碱（10～15mg皮下注射）可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。此外，其他腺体如泪腺、胃腺、胰腺、小肠腺体和呼吸道腺体分泌亦增加。
3.平滑肌 除兴奋眼内瞳孔括约肌和睫状肌外，本药还能兴奋肠道平滑肌、支气管平滑肌、子宫、膀胱及胆道平滑肌。
【临床应用】
1、青光眼
2.虹膜炎
【不良反应〕毛果芸香碱过量可出现M胆碱受体过度兴奋症状，可用足量阿托品对抗，并采用对症疗法和支持疗法。
第二节 N胆碱受体激动药
烟碱，亦称尼古丁，由烟叶中提取，可兴奋自主神经节NN受体和神经肌肉接头的NM胆碱受体。由于烟碱作用广泛、复杂，故无临床实用价值，仅具有毒理学意义。
第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药
胆碱酯酶可分为乙酰胆碱酯酶（AChE）和假性胆碱酯酶两类，前类亦称真性胆碱酯酶，主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，后一类胆碱酯酶对乙酰胆碱特异性较低。下面所提及的主要是乙酰胆碱酯酶（AChE）。
AChE通过下列三个步骤水解ACh：①ACh分子中带正电荷的季铵阳离子头，以静电引力与AChE的阴离子部位相结合，同时ACh分子中的羰基碳与AChE酯解部位的丝氨酸的羟基以共价键结合，形成ACh与AChE的复合物；②ACh与AChE复合物裂解为胆碱和乙酰化AChE；③乙酰化AChE迅速水解，分离出乙酸，使酶的活性恢复。
抗胆碱酯酶药与ACh一样也能与 AChE结合，但结合较牢固，水解较慢，使AChE活性受抑制，从而导致胆碱能神经末梢释放的ACh堆积，产生拟胆碱作用。
一、易逆性抗AChE药
【药理作用与机制】
1.眼 本类药物结膜用药时可使结膜充血，并可收缩瞳孔括约肌和睫状肌，而引起缩瞳和调节痉挛，使视力调节在近视状态。由于上述作用可促使眼房水回流，从而使眼内压下降。
2.胃肠道 不同的抗AChE药对胃肠道平滑肌具不同作用。新斯的明可促进胃的收缩及增加胃酸分泌，其作用主要为阻碍了ACh水解所致。此外，新斯的明尚可促进小肠、大肠（尤其是结肠 ）的活动，促进肠内容排出。
3.骨骼肌神经肌肉接头 大多数强效抗AChE药对骨骼肌主要作用是通过其抑制神经肌肉接头AChE活性，但亦有一定的直接兴奋作用。一般认为抗AChE药可逆转由竞争性神经肌肉阻断剂引起的肌肉松弛，但并不能有效拮抗由除极化型肌松药引起的肌肉麻痹。
4.其他 由于许多腺体如支气管腺体、泪腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小肠及胰腺等均受胆碱能节后纤维支配，故低剂量的抗AChE药即可增敏神经冲动所致的腺体分泌作用。这类药物尚可引起细支气管和输尿管平滑肌纤维收缩。
【临床应用】抗AChE药主要用于治疗重症肌无力、腹气胀和尿潴留、青光眼和解救竞争性神经肌肉阻断药过量中毒。
新斯的明
【药理作用与机制】新斯的明（neostigmine）可抑制AChE活性而发挥完全拟胆碱作用，即可激动MN胆碱受体。此外尚能直接激动骨骼肌运动终板上的NM受体。其作用特点为对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌作用弱，对骨骼肌及胃肠平滑肌兴奋作用较强。
【体内过程〕为季铰类化合物，其溴化物口服后吸收少而不规则，新斯的明既可被血浆中的AChE水解，亦可在肝脏代谢。不易进人中枢神经系统。
【临床应用】 重症肌无力、腹气胀及术后尿潴留、阵发性室上性心动过速、对抗竞争性神经肌肉阻断药过量等。
【不良反应】 与胆碱能神经过度兴奋症状相似，包括进行性流涎、恶心、呕吐、腹痛、腹泻。过量时可导致胆碱能危象，表现为大量出汗、尿便失禁、瞳孔缩小、睫状肌痉挛、前额疼痛和心律失常。还可出现胸闷和喘鸣。中毒死亡原因是呼吸衰竭或心脏停搏。禁用于机械性肠或泌尿道梗阻病人。
吡斯的明
吡斯的明的作用类似于新斯的明，起效缓慢，作用时间较长。主要用于治疗重症肌无力，亦可用于治疗麻痹性肠梗阻和术后尿潴留。不良反应与新斯的明相似，但M胆碱受体效应较弱。
毒扁豆碱
毒扁豆碱作用与新斯的明相似，但无直接激动受体作用。其结构为叔胺类化合物，可进入中枢。眼内局部应用时，其作用类似于毛果芸香碱，但较强而持久，表现为瞳孔缩小，眼内压下降。吸收后外周作用与新斯的明相似，表现为M、N胆碱受体激动作用，进人中枢后亦可抑制中枢 AChE活性而产生作用。临床主要用于治疗青光眼。与毛果芸香碱相比，本药奏效较快，刺激性亦较强，长期给药时，患者不易耐受，可先用本药滴眼数次后，改用毛果芸香碱维持疗效。本药滴眼后可致睫状肌收缩而引起调节痉挛，并可出现头痛。滴眼时应压迫内眦，以免药液流人鼻腔后吸收中毒。本药全身毒性反应较新斯的明严重，大剂量给药时可致呼吸麻痹。
依酚氯铵
依酚氯铵抗 AChE作用明显减弱，但对骨骼肌仍有较强作用，本药显效较快，但维持时间较短，用药后可立即改善症状，使肌肉收缩力增强，但维持时间很短，5～15分钟后作用消失，故不宜作为治疗用药。临床上常用于诊断重症肌无力，尚可用于鉴别在重症肌无力的治疗过程中症状未被控制是由于抗AChE药过量或不足。
安贝氯铵
安贝氯铵作用类似于新斯的明，但较持久，主要用于重症肌无力治疗，尤其是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。
加兰他敏
加兰他敏作用与新斯的明类似，可用于重症肌无力、脊髓灰白质炎后遗症等治疗，也可用于治疗竞争性神经肌肉阻断药过量中毒。
地美溴按
地美溴铵为一种作用时间较长的易逆性抗胆碱酯酶药，主要用于青光眼治疗，适用于治疗无晶状体畸形的开角型青光眼及对其他药物无效的青光眼病人。
他克林
他克林能易逆性抑制中枢胆碱酯酶活性，能较长时间滞留在中枢，主要用于阿尔茨海默病的治疗。肝毒性为本药最常见和最重要的副作用。
二、难逆性抗AChE药——有机磷酸酯类
（一）中毒机制 有机磷酸酯类作用机制为可与AChE牢固结合，形成难以水解的磷酰化AchE，使AChE失去水解ACh的能力，造成体内ACh大量积聚而引起一系列中毒症状。若不及时抢救，AChE可在几分钟或几小时内就“老化”。此时即使用AChE复活药，也难以恢复酶的活性，必须等待新生的AChE出现，才可水解Ach，此过程可能需要几周时间。
（二）中毒表现
1.急性中毒
2.慢性中毒
(三）中毒防治
1.预防
2.急性中毒的治疗
（1）消除毒物：发现中毒时，应立即把患者移出现场。对由皮肤吸收者，应用温水和肥皂清洗皮肤。经口中毒者，应首先抽出胃液和毒物，并用微温的2％碳酸氢钠溶液或1％盐水反复洗胃，直至洗出液中无农药味，然后给予硫酸镁导泻。敌百虫口服中毒时不用碱性溶液洗胃，因其在碱性溶液中可转化为毒性更强的敌敌畏。眼部染毒，可用2％碳酸氢钠溶液或 0.9％盐水冲洗数分钟。
（2）解毒药物：
(1)阿托品：为治疗急性有机磷酸酯类中毒的特异性、高效能解毒药物。能迅速对抗体内ACh的毒蕈碱样作用。由于阿托品对中枢的烟碱受体无明显作用，故对有机磷酸酯类中毒引起的中枢症状，如惊厥、燥动不安等对抗作用较差。应尽量早期给药，并根据中毒情况采用较大剂量，直至M胆碱受体兴奋症状消失或出现阿托品轻度中毒症状（阿托品化）。对中度或重度中毒病人，必须采用阿托品与AChE复活药合并应用的治疗措施。
（2）AChE复活药：AChE复活药是一类能使被有机磷酸酯类抑制的AChE恢复活性的药物。常用药物有碘解磷定、氯解磷定和双复磷。
碘解磷定
碘解磷定（派姆，PAM）进人体内后，与AChE生成磷酸化AChE和解磷定的复合物，后者进一步裂解为磷酰化解磷定，同时AChE游离出来，恢复其水解ACh的活性。此外，碘解磷定也能与体内游离有机磷酸酯类直接结合，成为无毒的磷酰化碘解磷定，由尿排出，从而阻止游离的毒物继续抑制AChE活性。
本药对不同有机磷酸酯类中毒疗效存在差异，如对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷中毒疗较好，对敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍差，而对乐果中毒则无效。
碘解磷定对骨骼肌的作用最为明显，能迅速控制肌束颤动，对植物神经系统功能的恢较差。对中枢神经系统的中毒症状也有一定改善作用。由于碘解磷定不能直接对抗体内积聚的 ACh的作用，故应与阿托品合用。
一般治疗量时，不良反应少见。剂量过大或静脉注射速度过快时，可产生轻度乏力、视力模糊、复视、眩晕、头痛、恶心、呕吐和心率加快等。由于本药含碘，可引起口苦、咽痛和对注射部位有刺激性。
氯解磷定
氯解磷定（PAM-CL）其药理作用和临床应用与碘解磷定相似，但水溶性好，水溶液较稳定，可肌内注射或静脉注射给药。副作用较碘解磷定小，偶见轻度头痛、头晕、恶心、呕吐和视力模糊等。由于其使用方便，不良反应较少，故临床上较为常用。
