[资料]关于格列卫 [复制链接]

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研究开始

为能够找出一种针对恶性肿瘤特异病因的治疗手段，全球肿瘤团体已经等待了很长的时间。传统的治疗肿瘤的方法已经被证实能够消灭肿瘤细胞，但是它的代价是非常大的，因为这些药物对正常细胞的亲和导致在治疗期间出现严重的有害反应。
“临床真实性”已成为数十年长期努力寻找确切的导致肿瘤细胞增生病因中的一个重要因素。尽管在癌症的研究中取得了很多进展，但是科学家仅掌握了非常少的几个肿瘤的致病机制。然而，慢性粒细胞白血病（CML），一种造血细胞肿瘤，已经开始获得显著和实际的成果。

治疗的进展

CML是一个毁灭性的疾病，许多患者的预后不良。直到最近，CML的治疗选择非常少，而且绝大多数治疗方法的成功仅限于延长疾病的进展最多几年时间。1920年引入放疗作为CML治疗的第一种治疗手段，但疗效很局限。
20 世纪五、六十年代引入化学制剂治疗，增加了CML患者的5年生存率。七十年代开始骨髓移植治疗，八十年代开始应用干扰素(IFN- )治疗。在上述所有治疗手段中，目前就肿瘤细胞的长期消灭的治愈性治疗而言，只有骨髓移植能为CML患者提供一个治愈性治疗。然而，适合骨髓移植的患者不足20％，并且这一治疗方法伴有严重的危险性。
格列卫®（伊马替尼）的近期研制和发展为造就没有癌症困扰的美好未来打下坚实基础，这也是献身科学的研究人员的美好愿望。格列卫®是分子靶向、阻断CML特定病因的药物，将科学研究及患者受益带入新的时代。由于格列卫®的临床研究已经取得了非常好的成果，这种发现、发展和人工合成这种新型制剂的独特方法引起了全球肿瘤机构的注意。然而时至今日，一系列的科学突破以至能够生产出今天的“癌症药丸”已耗时超过40多年。

缺少的链接

格列卫®（伊马替尼）的故事要从两个费城的研究者开始谈起： 宾夕法尼亚大学医学院的Peter Nowell, MD和癌症研究学院的David Hungerford, MD。他们在1960年已能够识别CML患者中的基因突变（1）。他们发现在22号染色体存在一段DNA缺失。这种转换后来被定义为费城（Ph）染色体而且能在大约95％的CML患者中检测到。这个发现意味着科学家首次将一个异常基因与特异性肿瘤相联系。费城染色体和CML之间的联系引发了关于癌症基因致病的爆炸性研究。

伟大的转换

13年后，Janet Rowley和芝加哥大学的研究人员对CML研究的下一个显著的进展做出重大贡献。他们认识到22号染色体丢失的DNA片断（被认为是CML的特征）已经转换至9号染色体，这种现象称为“移位”（2）。这一现象的识别为后来的许多研究者铺平了道路，从那时起研究者们已经能够找到各种各样肿瘤的多种相关的移位突变。（1998年，由于Nowell和Rowley对CML所作的贡献，他们获得了美国的“诺贝尔奖”——the Albert Lasker医学研究奖。.）
在二十世纪七十年代，其他研究者们只看到了癌症基因研究逐渐增加。然而在八十年代，两位来自加利福尼亚科技研究所的研究者David Baltimore, PhD和Owen N. Witte, MD识别出CML疾病的主要致病原因。费城染色体Ph产生一种酶，在肿瘤细胞的增殖和分裂中起着关键作用。这个酶即为融合蛋白（Bcr-Abl），它增强了酪氨酸激酶的活性，改变了正常的细胞遗传指令。这种异常的酶能够发出信号并在细胞内通过多种通路活化，导致人体内白细胞的过度增生。结果显示，当一个正常的人的白细胞计数在4，000到10，000/立方毫米之间时，CML患者的白细胞数可达一数值的10－25倍（3）。白细胞在数量上的显著增长是 CML的特征。

格列卫®：使梦想成为现实

随着这一伟大的突破性发现（即单一的酶能够导致CML的形成），医学研究者面临一个罕有的机会。与以前的努力不同，这一基因的靶点是明确的，而且一个能够阻断Bcr－ Abl的药物是合理的选择。在1990年早期，诺华（后来的Ciba-Geigy）的研究者发现Bcr－Abl抑制剂的工作开始不久（4，5），后续研究工作迅速开始。两位研究的负责人Nicholas Lydon, PhD和 Alex Matter, MD对从许多潜在性抑制剂中找到的一种最理想的化合物充满信心。但是它仅是Bcr-Abl微弱的、非选择性抑制剂。
完善这一“前途乐观药物”的工作分配给诺华的以下四位科学家： Drs. Juerg Zimmermann (医学化学), Elisabeth Buchdunger (细胞生物学), Helmut Mett (映像和酶学), and Thomas Meyer (酶学)。他们继而开始在原始抗Bcr-Abl化合物上改变、添加或者删除某段分子结构。
在2年的辛勤试验工作后，这个小组最终将原始的Bcr- AbL酪氨酸激酶微弱的、非选择性的原始拮抗剂转化成为一个高潜力的、特异性的抑制剂。它能够抑制导致CML患者白细胞增生的酶。他们的工作带来了许多对 Bcr-Abl和其他酶有效的抑制剂（6）。这一里程碑性发现覆盖了1993－1995年的基本应用专利品的档案。

梦想上的广厦

基于Drs. Zimmermann、 Buchdunger、 Mett和 Meyer等人无数辛勤实验的成果，诺华公司于1994年开始与Brian Druker, MD，一位对于酪氨酸激酶和CML感兴趣的血液学家和肿瘤学家合作。他们的工作侧重于2种化合物在CML细胞模型中的活性研究。他们发现其中一种化合物即最终的格列卫®（伊马替尼）在体外对Bcr-Abl蛋白显示出选择性的活性，并且在一个关键的研究中发现其在体外和体内均能抑制 Bcr-Abl表达细胞的增生。同样的显著性意义还在于该化合物对正常细胞没有出现显著的抑制活性（7），这一点立即将它同传统的癌症治疗手段相区分开。另外的一些研究人员在随后的研究中也证实了这些发现。（8，9）
在随后的几年里，诺华公司进行了其它必要的研究准备以开展临床研究，包括分析化学合成的细节、药物剂型、药物动力学以及毒理学筛查等研究。诺华的科学家根据这些研究于1996年最先出版了关于该抑制剂的原始报告（10－13）。而这些来自初始口服药物的生物利用度和毒理学研究结果显示我们需要的一些额外优势。因此，不久以后Lydon指导的各个学科的科学家研究团队开始进行格列卫®的临床前期研究。Matter、Lydon、 Druker、 Baltimore和 Witte 因其在Bcr-Abl方面的工作于2001年最终获得Warren Alpert Foundation奖。该荣誉是为寻找全面的治疗发展－基础科学的支撑、临床前期的探索以及临床研究观察而设立的。

快速通道

该研究团队于1998年6月开始进行格列卫®（伊马替尼）临床I期研究，主要目的是确定格列卫®治疗干扰素治疗失败的慢性期CML患者所需要的合适的剂量以及评价格列卫®应用的安全性问题。该临床研究由4个研究者在美国的3个中心进行：Brian Druker, MD, Charles Sawyers, MD (洛杉基 加利福尼亚大学), Moshe Talpaz, MD, 及 Hagop Kantarjian, MD (二者均来自Anderson 癌症中心, 休斯顿, 德克萨斯州)。
该研究的第一个特别的研究结果由Drucker在1999年美国的血液学年会（ASH）报告。结果显示在每天服用格列卫®超过300毫克时，总共31例患者获得了血液学完全缓解（如：白细胞的数量显著减少），而且1/3的患者获得了完全细胞遗传学缓解（如：费城染色体消失）（14，15）。以上因素使美国食品和药物管理局（FDA）于1999年7月快速承认并批准格列卫®用于治疗?性急变期CML患者。这是非常有意义的，因为通常来说，权威的决策机构仅指定那些具有满足医疗需要潜力或改善威胁生命的疾病的药物。

下一阶段

格列卫®（伊马替尼）随后进入II期临床研究，在这里它获得了同初始研究一样的令人印象深刻的结果。在a－干扰素治疗失败的慢性期CML患者中，有88％的患者获得了完全血液学缓解；49%的患者获得了显著细胞遗传学缓解。而且在其它更多的加速期患者中也能够观察到细胞遗传学方面的缓解（加速期和急变期获得显著细胞遗传学缓解的患者分别为21％和13％）。细胞遗传学上的缓解意味着Ph染色体阳性细胞的消失或者减少，这点是非常重要的。
格列卫®不但具有显著的有效性，而且它在CML患者中具有良好的耐受性。报道的最常见的药物相关不良反应均为易于控制的，主要为：轻度恶心、呕吐、腹泻、肌肉疼痛以及肌肉痉挛。表皮水肿是最常见的不良反应。出现导致治疗中断的严重不良反应（例如皮疹、肝脏毒性、液体渚溜综合症以及出血）的患者不足5％。
格列卫®的有效性体现为总的血液学和细胞遗传学缓解率。没有对照研究说明其临床受益，例如疾病相关症状的改善或者生存期的延长。

面对的挑战

格列卫®（伊马替尼）令人振奋的初期研究结果迅速为CML患者和其家庭带来空前的益处。在格列卫®应用前，预计花费3年的时间招募CML患者服用格列卫®300－400毫克以获得一有效的研究数据。招募信息在ASH和网络上发表之后迅速遍及全球。仅花费了4个月的时间就有500例CML患者入组了II期临床研究，比平常的研究入组时间快了10倍。（16）

参考文献

1. Nowell PC, Hungerford DA. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukaemia. Science. 1960;132:164-172.
2. Rowley D. A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature. 1973;243:290-293.
3. Mughal T, Goldman J. Understanding leukaemia and related cancers. Oxford: Blackwell Science Ltd. 1999.
4. Lydon NB, Adams B, Poschet JF, et al. An E. coli expression system for the rapid purification and characterization of a v-abl tyrosine protein kinase. Oncogene Research. 1990;5:161-173.
5. Geissler JF, Roesel JL, Meyer T, et al. Benzopyranones and benzothiopyranones: a class of tyrosine protein kinase inhibitors with selectivity for the v-abl kinase. Cancer Research. 1992;52:4492-4498.
6. Druker BJ, Lydon NB. Lessons learned from the development of an Abl tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukaemia. J Clin Invest. 2000;105:3-7.
7. Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, et al. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells. Nature Med. 1996;2:561-566.
8. Deininger MW, Goldman JM, Lydon N, et al. The tyrosine kinase inhibitor CGP57148B selectively inhibits the growth of BCR-ABL-positive cells. Blood. 1997;90:3691-3698.
9. Gambacorti-Passerini C, le Coutre P, Mologni L, et al. Inhibition of the ABL kinase activity blocks the proliferation of BCR/ABL+ leukemic cells and induces apoptosis. Blood Cells Mol Dis. 1997;23:380-394.
10. Buchdunger E, Zimmermann J, Mett H, et al. Inhibition of the Abl protein-tyrosine kinase in vitro and in vivo by a 2-phenylaminopyrimidine derivative. Cancer Research. 1996;56:100-104.
11. Zimmermann J, Caravtti G, Mett H, et al. Phenylamino-pyrimidine (PAP) derivatives: a new class of potent and highly selective PDGF-receptor autophosphorylation inhibitors. Bioorgan Med Chem Lett. 1996;6:1221-1226.
12. Zimmermann J, Buchdunger E, Mett H, et al. Potent and selective inhibitors of the ABL-kinase: phenylamino-pyrimidine (PAP) derivatives. Bioorgan Med Chem Lett. 1997;7:182-192.
13. Zimmermann J, Buchdunger E, Mett H, et al. Phenylamino-pyrimidine (PAP) derivatives: a new class of potent and selective inhibitors of protein kinase c (PKC). Arch Pharm. 1996;329:371-376.
14. Druker BJ. Clinical efficacy and safety of an Abl specific tyrosine kinase inhibitor as targeted therapy for chronic myelogenous leukaemia. Presentation at the 41st Annual Meeting of the American Society of Hematology; 3-7 December 1999, New Orleans, LA.
15. Druker BJ, Talpaz M, Resta D, et al. Clinical efficacy and safety of an Abl specific tyrosine kinase inhibitor as targeted therapy for chronic myelogenous leukaemia. Blood. 1999;94(suppl 1):368a. Abstract 1639.
16. Data on file, Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland.

长见识了啊

伊马替尼（格列卫）治疗胃肠间质瘤新进展
南京八一医院全军肿瘤中心   秦叔逵


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  胃肠间质瘤（ＧＩＳＴ）主要是由于ｃ－ｋｉｔ癌基因突变导致酪氨酸激酶持续活化、细胞增殖分化失控所形成的。常规化疗和放疗几乎无效，主要依赖于手术，但术后复发与转移率很高。

  伊马替尼?ＳＴＩ５７１?可阻断ｃ－ｋｉｔ基因产物，抑制酪氨酸激酶活化，显著改善ＧＩＳＴ患者预后，但是长期治疗还面临诸多问题，如药物最适剂量、疗效影响因素以及耐药复发时的治疗选择等。在本届ＥＳＭＯ年会上，有关研究进展受到与会者的高度关注。

  需要新的疗效评估标准

  根据ＲＥＣＩＳＴ标准的肿瘤客观反应并不能够准确而全面地评估ＳＴＩ５７１治疗ＧＩＳＴ的疗效。

  Ｄｅｍｅｔｒｉ 报告，应用ＳＴＩ５７１治疗晚期ＧＩＳＴ患者１４７例，完全缓解（ＣＲ）１例，部分缓解（ＰＲ）９８ 例?６７％?，疾病稳定（ＳＤ）２４例?１６％?，疾病进展（ＰＤ）１７ 例?１２％?，还有７ 例?５％?无法评估。２１个月时，１例持续ＣＲ，但是９２％的ＳＤ者和９５％的ＰＲ者仍然生存，无显著差异。而 ＰＤ 的患者生存率仅２４％，估计中位生存期仅９ 个月，略短于从未接受过ＳＴＩ５７１ 治疗的患者；而ＳＤ、ＰＲ和ＣＲ 患者的中位生存期超过３年。

  虽然ＲＥＣＩＳＴ标准获得部分缓解的患者通常从ＳＴＩ５７１获益，但是那些稳定和一部分肿瘤体积增大，但ＰＥＴ检查氟脱氧葡萄糖（ＦＤＧ）摄取减少或ＣＴ密度值减低的患者也可以获益，他们的生存状况基本一致。

  有效者应一直服用

  直至疾病进展或不耐受

  在临床上，应用ＳＴＩ５７１治疗ＧＩＳＴ已出现耐药。仅１０％～１２％的病例为原发耐药。随着治疗的延续，２０％的患者可出现获得性耐药。其主要机制是对ＳＴＩ５７１不敏感的ＫＩＴ突变克隆的扩增，间断服用ＳＴＩ５７１能否阻止耐药克隆的出现呢？

  法国Ｂｌａｙ研究小组报告了前瞻性多中心Ⅲ期临床研究ＢＲＦｌ４的结果。晚期ＧＩＳＴ患者终止ＳＴＩ５７１治疗后更易出现病情再次进展，这可能是因为间歇治疗也许可延缓耐药克隆的出现，但同时也失去了对敏感克隆的控制，最终使病情进展。因此，他们建议一直服用ＳＴＩ５７１直到病情进展或不能耐受。但长期应用会引起耐药，且费用昂贵。

  如何解决耐药问题

  １．提高ＳＴＩ５７１的剂量

  一项有关低剂量ＳＴＩ５７１治疗后病情仍有进展的ＧｌＳＴ患者转为接受高剂量ＳＴＩ５７１治疗的可行性、安全性和有效性的国际研究结果显示，对于大多数服用低剂量ＳＴＩ５７１?４００ ｍｇ／ｄ?治疗后病情仍有进展的ＧｌＳＴ患者，可将剂量增至８００ ｍｇ／ｄ，疗效改善，且大多数患者可以耐受。因此，ＧＩＳＴ患者在用低剂量ＳＴＩ５７１治疗病情进展后可以选择高剂量ＳＴＩ５７１。

  有关ＳＴＩ５７１延长转移性ＧＩＳＴ患者生存期量效关系的Ｓ００３３多中心Ⅲ期临床研究也证实，虽然不同初始剂量的ＳＴＩ５７１对患者生存期影响无显著差异，但当低剂量组患者出现进展后，如将剂量增加至８００ ｍｇ／ｄ，可使部分患者获益。

  正在进行的有２项新的大型多中心Ⅲ期临床研究，其中，北美试验初步结果表明，这２种剂量的总缓解率分别为４３％和４１％，８７％随访超过１年，６个月无病生存率约为７５％，１２个月为６８％，１年总生存率约为９０％，高剂量组无病生存时间明显延长。提示随着用药时间的延长，高剂量组可能获益更大。

  另１项是欧洲和亚洲的联合试验，１年缓解率分别为５０．３％和５１．１％，继续随访，缓解率将有所提高。上述每组中均有５％的患者获得ＣＲ。

  ２．应用ＳＵ１１２４８

  ＳＵ１１２４８是一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。研究表明，ＳＵ１１２４８治疗ＳＴＩ５７１耐药ＧＩＳＴ有效，毒副作用轻微。一般推荐剂量５０ ｍｇ／ｄ，连续口服１４天，休息１４天。对于不同基因突变导致的ＳＴＩ５７１耐药，ＳＵ１１２４８均能够控制肿瘤进展，使患者获得客观缓解。需进一步开展ＳＵ１１２４８的Ⅲ期临床研究。

  ３．ＲＡＤ ００１（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）

  Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ是雷帕霉素靶蛋白抑制剂。体外研究发现，与ＳＴＩ５７１有协同作用，能够抑制ＳＴＩ５７１耐药的ＧＩＳＴ细胞增殖和诱导其凋亡。初步研究提示，ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ与ＳＴＩ５７１联合应用在ＧＩＳＴ治疗中有一定的协同作用，值得进一步关注。

  ４．其他方法

  如果出现对ＳＴＩ５７１耐药，还可以选择其他的传统治疗措施如减瘤手术、放疗、肝动脉栓塞化疗以及腹腔化疗等。复发的ＧＩＳＴ还可以试用ＳＴＩ５７１联合常规的治疗手段。

  ＳＴＩ５７１用于新辅助或辅助治疗

  目前认为还可将ＳＴＩ５７１用于ＧＩＳＴ的术前新辅助化疗或术后辅助治疗。有限的资料提示，ＳＴＩ５７１作为新辅助治疗可使肿瘤缩小，为肿瘤的二期切除创造机会。

  应用Ｂｕｅｍｍｉｎｇ方法可将ＧＩＳＴ分为３组：高危组、中危组和转移组，对于高危组和转移组，术后通常需要ＳＴＩ５７１辅助治疗。有关的３组临床试验正在进行中。

  ＳＴＩ５７１只能控制但不能完全治愈ＧＩＳＴ，因此随访十分必要。有学者建议，在使用大剂量ＳＴＩ５７１治疗后，如果仍有影像学可检测到的病灶，应及时进行切除手术或减瘤术。

  ＳＴＩ５７１在新治疗方案中的应用前景正受到重视，需要明确的问题包括ＳＴＩ５７１是否能提高手术成功率，并最终影响患者的无病生存期及总生存率。但是，何时是最佳手术时机？如何选择手术病人？以及在手术成功切除肿瘤后ＳＴＩ５７１的应用时间是多长？都有待于进一步研究。

  ＰＥＴ或ＰＥＴ－ＣＴ检测评估疗效

  采用ＰＥＴ评估ＳＴＩ５７１疗效可较ＣＴ早８周发现临床治疗起效，是一个早期、灵敏的评估疗效的指标。另外，ＦＤＧ同位素检测出的疗效常与临床症状的缓解相一致，同时ＦＤＧ－ＰＥＴ可以早期发现对ＳＴＩ５７１治疗无效的、约１０％～１５％的患者，从而避免继续的无效治疗。

  单纯ＰＥＴ存在解剖结构不清晰的问题，采用ＰＥＴ－ＣＴ可准确定位，还可了解肿瘤的代谢状态，使ＳＴＩ５７１的疗效评估更为简便及时，精确直观。

Imatinib and gastrointestinal stromal tumors: Where do we go from here?
http://mct.aacrjournals.org/cgi/content/full/4/3/495

Mol Cancer Ther. 2005 Mar;4(3):495-501.    

  Imatinib and gastrointestinal stromal tumors: Where do we go from here?

  De Giorgi U, Verweij J.

  Department of Oncology, Istituto Toscano Tumori, San Giuseppe Hospital, Via Paladini 40, 50053 Empoli (Florence), Italy. ugo_degiorgi@yahoo.com

  Imatinib has tremendously changed the treatment of gastrointestinal stromal tumor (GIST). Research is currently focusing on its optimal use and the mechanisms of resistance that may emerge. A multidisciplinary approach including medical oncologists, surgeons, radiologists, and pathologists is crucial for the optimal management of these patients. Moreover, imatinib treatment in GIST represents an extraordinary model to expand our knowledge on the molecular mechanisms that are basic to the effects of molecularly targeted therapies. This review summarizes the existing knowledge of the imatinib treatment in GIST and describes directions for further development.

白血病专用药-甲磺酸伊马替尼胶囊
药品产地：瑞士诺华制药
规格：100mg×120粒,参考价:6000元人民币
药品介绍：
格列卫
格列卫（甲磺酸伊马替尼）：瞄准慢性粒细胞白血病的起源。
Glivec (imatinib): Chronic myeloid leukemia
作为全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导抑制剂，甲磺酸伊马替尼（imatinib mes ylate）的上市已经博得了国际医药学界各方的一致好评：它不仅代表一类作用机制全新的抗肿瘤药物已经由此正式走入临床应用，且其开发过程本身就已预示了一种疾病治疗药物发展的方向，即药物作用靶的必将日益趋向分子水平，而这正是提高药物治疗效果并降低它毒、副反应的最有效途径。本文介绍甲磺酸伊马替尼的有关情况。

　　1．开发历史

　　甲磺酸伊马替尼由Novartis 公司开发，其化学名为4-[（4-甲基-1-哌嗪基）甲基]-N-[4-甲基-3－[4－（3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨基]-苯基]笨甲酰胺甲磺酸酯。

　　甲磺酸伊马替尼已在美国、欧盟和日本等国获得孤稀药物地位，并于2001年5月10日获得美国食品与药品管理局（FDA）的批准，用于治疗α-干扰素（interfer on－alfa）治疗失败胚细胞危象病期、加速病期或慢性病期的慢性骨髓性白血病患者。甲磺酸伊马替尼也已在欧盟、日本等各主要国家提出了同样适应症的新药申请，在国内则于2001年4月4日被国家药品监督管理局允其进入临床试验。

　　2．作用机制

　　慢性骨髓性白血病患者大多存在费城（philadel-phia）染色体异常，后者会产生一种被称之为 Bcr－Ab1的异常酪氨酸激酶，由此通过激发一系列复杂的信号传导过程并最终导致慢性骨髓性白血病相关白血球迅速且不受控制的生长。甲磷酸伊马替尼属酪氨酸激酶抑制剂，它能与 Bcr－Ab1酪氨酸激酶作用，进而抑制Bcr－Ab1阳性细胞及费城染色体阳性慢性骨髓性白血病新白血病细胞的增殖并诱导这些细胞的程序性死亡。

　　3．临床药动学

　　甲磺酸伊马替尼已在总计 500多例健康志愿者和各类慢性骨髓性白血病患者中进行了药动学研究。这些研究表明，甲磺酸伊马替尼口服后吸收良好，其胶囊制剂的平均绝对生物利用度为 98％，达到血药峰值的时间在2～4 小时间。甲磺酸伊马替尼及其主要代谢物N-去甲基哌嗪衍生物在健康志愿者中的消除半衰期分别约是18和40小时。甲磺酸伊马替尼主要通过CYP3A4代谢，代谢物则主要经粪消除。

　　4.临床疗效

　　甲磺酸伊马替尼是依据其对费城染色体阳性慢性骨髓性白血病患者进行的三项国际性、开放性、非对照Ⅱ期研究结果获得 FDA批准的。此三项研究对象分别是α-干扰素治疗失败慢性病期患者、加速病期患者和髓细胞样胚细胞危象病期患者。全部患者中约45％为妇女，6％是黑种人。每研究中38－40％患者年龄≥60岁，10－12％患者年龄≥ 70岁。甲磺酸伊马替尼已被临床研究证实对上述三类不同病期阶段的慢性骨髓性白血病患者均有效。

　　对具α-干扰素治疗史慢性病期患者

　　532例此类患者接受甲磺酸伊马替尼初始剂量400mg／天治疗。若患者能够耐受，则允许提高剂量至600mg/天。依据早期α-干扰素治疗效果，这些患者被分为三个亚组：不能获得（6个月内）或已失去完全血液学响应（29％）患者、不能获得（1年内）或已失去主要细胞基因学响应（35％）和不能耐受α-干扰素治疗（36％）患者。全部患者先前都已接受过平均为期14个月的α-干扰素剂量≥25×106国际单位／周的治疗且目前仍均处于慢性病期，他们自确诊后的平均时间为 32个月。研究结果发现，甲磺酸伊马替尼对上述三个亚组患者的作用相似，其完全血液学响应率高达88％（84.9-90.6％）；主要细胞基因学响应率为49％（45.1－53.8％），其中完全主要细胞基因学响应率是30％。

　　加速病期患者

　　共有235例加速病期患者参加了此研究，其中77例接受400mg/ 天、余下158例患者接受600mg/天甲磺酸伊马替尼的治疗。

　　研究结果发现，全部患者的血液学响应率为63％（56.5－ 69.2％），其中完全血液学响应率是28％、已无白血病证据患者比例是11％、恢复到慢性病期患者比例是24％；主要细胞基因学响应率为21％（16.2－27.1%），其中完全主要细胞基因学响应率是 14％。研究结果还发现，甲磺酸伊马替尼400和600mg/天组患者的血液学响应率相当，但高剂量组患者的主要细胞基因学响应率更高（分别为16和24％）。

　　髓细胞样胚细胞危象病期患者

　　260例髓细胞样胚细胞危象病期患者参加了该研究，其中 165例（63％）患者在其加速病期或胚细胞危家病期时接受过化学疗法治疗，另95例（37％）患者为无治疗史患者。全部患者中有37例接受400mg／天、余下223 例患者接受600mg／天甲磺酸伊马替尼的治疗。

　　研究结果发现，全部患者的血液学响应率为26％（20.9－ 31.9％），其中完全血液学响应率是4％、已无白血病证据患者比例是3%、恢复到慢性病期患者比例是19％；主要细胞基因学响应率为13.5％（9.6 －18.2％），其中完全主要细胞基因学响应率是5％。研究结果还发现，无治疗史患者的血液学响应率高于已接受过化学疗法治疗患者（分别为31和 19％），高剂量组患者的血液学响应率高于低剂量组患者（分别为 29和11％）。

　　甲磺酸伊马替尼能够实质性地减少慢性骨髓性白血病患者血液和骨髓中的癌细胞水平。甲磺酸伊马替尼使患者产生血液学响应的平均时间为1个月，响应持续时间则因对大多数患者的随访期尚短而暂不能确定。然而对胚细胞危象病期患者，估计他们的血液学响应平均持续时间为约6个月；对加速病期患者则预计大于6 个月。同样是随访期过短原因，所有研究的细胞基因学响应持续时间亦都还不能确切界定。

　　甲磺酸伊马替尼已经上述诸研究确认，它对男、女患者或65岁以上、以下患者的疗效均相似。甲磺酸伊马替尼也已见对黑种人患者有效。不过，因参加研究的黑种人太少，故现还难与白种人数据进行直接比较。

　　甲磺酸伊马替尼是通过血液学响应率和细胞基因学响应率来评价其对慢性骨髓性白血病患者疗效并由此获得批准的。所以，目前也暂不能确切了解它是否存在其它临床益处，包括能否改善疾病相关综合征和提高存活率等。甲磺酸伊马替尼现正在进行更大规模的Ⅲ期对照研究以回答上述各疑问。

　　5．毒、副反应

　　甲磺酸伊马替尼的耐受性甚好，其六多副反应在程度上也仅属轻至中度。在临床研究中，慢性病期、加速病期和胚细胞危家病期慢性骨髓性白血病患者因不能耐受甲磺酸伊马替尼副反应而中止治疗的比例仅分别为1、2和5％。

　　甲磺酸伊马替尼的常见副反应包括恶性、呕吐、水肿和肌肉痉挛等。其中水肿最常见于眶周和下肢，然其易于处理。甲磺酸伊马替尼致患者严重水肿的发生率约在1-5％间。

　　甲磺酸伊马替尼也存在一定的骨髓抑制毒性，由此导致患者发生中性白细胞减少症和血小板减少症等。甲磺酸伊马替后还可致1，1－3.5％患者发生严重的肝转氨酶或胆红素检查值升高。但申磺酸伊马善尼的所有副反应都可通过减量或暂停用药、或以适当药物干预得到有效控制，临床管理简便而有效。

　　6.推荐剂量

　　甲磺酸伊马替尼已被FDA批准用于治疗处于各种病期阶段的慢性骨髓性白血病患者。甲磺酸伊马替尼为口服胶囊制剂，它可以1日1次方式使用，然用药时最好与餐同服并随后饮用一大杯水以求减少胃肠道副反应。甲磺酸伊马替尼用于慢性病期患者的推荐初始剂量为 400mg/天，用于加速病期或胚细胞危象病期患者的推荐剂量为600mg/ 天。如患者对上述剂量能够很好耐受，则还允许分别日增200mg药物、即使慢性病期和加速病期或胚细胞危象病期患者的用药剂量分别提高到600和 800mg/天。慢性骨髓性白血病患者应尽可能长期地接受申磺酸伊马替尼的治疗。

　　7.结语

　　甲磺酸伊马替尼不仅对慢性骨髓性白血病治疗高度有效，而且因急性淋巴细胞性白血病患者也存在 Bcr－Ab1酪氨酸激酶，放它现在亦在进行用于急性淋巴细胞性白血病治疗的Ⅲ期研究。另，体外实验还已显示，甲磺酸伊马替尼尚能抑制血小板衍生生长因子和原肿瘤基因c－Kit 的爱体酪氨酸激酶并由此抑制血小板衍生生长因子和原肿瘤基因c-Kit 介导的细胞性事件，而这些受体酪氨酸激酶则分别参与着神经胶质瘤、肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌和小细胞肺癌、乳腺癌、胃肠道基质性肿瘤的发展，所以甲磺酸伊马替尼现亦正在或计划对上述癌种进行药效学试验。其中对胃肠道基质性肿瘤的研究已经进入Ⅱ期试验阶段，并已见有令人鼓舞的阳性结果。甲磺酸伊马替尼的用途今后必会得到有效扩展。

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诺华的好东东不少

就是有点贵