<转自丁香园.....大家共参考>
2006年即将结束，各大杂志会陆续邀请各方专家评出他们心目中的年度进展。今年第十二期的《Nature Medicine》已经评出他们的2006年十大医学进展，内容涉及到HIV的致病机制，老年痴呆的致病机制，p53的保护机制，肿瘤治疗，肥胖药物研究，造血干细胞的活动，抗抑郁药的作用，自身免疫相关的新细胞系，脑机接口技术，血管疾病的致病机制。
本人花费数天，将所有文摘翻译，真的学习到了不少东西，也知道自己很多不足，有些太专业的文摘实在太难，肯定有不合适的地方，请大家批评指正。作为一名博士生，看到这些进展时，总是在想，什么时候才有我自己的发现那?不过，读读也好，感觉自己时刻贴近科学的前沿，和那些科学家奋斗在一起，呵呵。
这一帖作为圣诞节前送给泡在干细胞版的兄弟姐妹们的礼物吧，感谢大家对我的帮助哦，怀念这大半年来在丁香园学习生活的经历，呵呵，圣诞快乐，因为有一些与干细胞版进展版块无关的专业内容，希望版主不要生气，扣我的分啊！
p.s. 原文链接来自CMBI，巨好的网站，羡慕京城下北大清华的学子啊！
http://cmbi.bjmu.edu.cn/news/report/2006/med2006.htm 文摘翻译如下：
1 DNA损害导致的病理性反应与p53中介的肿瘤抑制作用无关
p53蛋白在多细胞生物中有一种极为进化保守的作用，即“基因守护者”，在应对基因毒性损伤时介导细胞周期停滞和凋亡。在大的、寿命较长的具有体细胞再生能力的动物中，比如脊椎动物，p53是一种重要的肿瘤抑制因子－－具有直接来自其对含有损害的或不稳定的基因的变异细胞的诱导死亡或停滞的特性。化疗和放疗显示了诱导广泛的p53依赖的DNA损害。此种损害潜在激发了死亡的病理过程，该过程被看作是一种在肿瘤抑制中p53导致的不幸的但不可避免结果。本研究中，我们发现，使用一种p53的体内状态可以在功能型和失活型之间转换的小鼠模型，对其行有基因致癌作用的全身放射后，p53中介的病理反应与放射诱导的对淋巴瘤的抑制作用毫无关系。对比看，直至急性放射反应消退再恢复p53的功能，消除了所有放射诱导的病理现象，但保留了部分来自淋巴瘤的保护作用。这种保护作用主要依赖p19ARF－－一种非DNA损害而是由致癌性的细胞周期的破坏诱导的肿瘤抑制因子。
2 Pten依赖可用于从白血病起源的细胞中分辨造血潜能干细胞
最近的研究已经广泛的聚焦于正常干细胞和肿瘤干细胞表型和功能上的相似性。这提出了一个问题，是否能够发展消灭肿瘤干细胞而不消灭正常干细胞的疾病治疗方式。此处，通过有条件的删除成熟造血细胞中的Pten肿瘤抑制基因，我们提出了这个问题。此方法可在数天内导致骨髓增生性疾病，并在数周内引发可移植性白血病。Pten的删除也加速了造血干细胞（HSC）的增生。然而，这种方法也通过一种细胞自主的机制导致了HSC的清除，从而阻止了这些从稳定重建的放射性小鼠来源的细胞。对比白血病起源的细胞，缺乏Pten时HSCs因此无法维持自身存在。这种效果大多由mTOR中介，并可被雷帕霉素抑制。雷帕霉素不仅清除了白血病起源的细胞而且保存了正常HSC的功能。正常干细胞和肿瘤干细胞的机制的不同因此能够被作为不损伤正常干细胞而清除肿瘤干细胞的靶标。
3 Pten维持造血干细胞并在种系选择和白血病预防中起作用
造血干细胞（HSCs）必须在静止和激活间获得一种平衡，从而完成对造血的即刻的要求，而又不能处于长时间的干细胞维持状态，但是，控制这一个过程的分子事件尚未为人所知。磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）是（PI（3）K）-Akt通路的负性调节因子，该通路在细胞增生、存活、分化和转移具有重要作用。此处，我们发现在骨髓HSCs中失活PTEN会导致它们的短期扩张，但是长期下降，主要对HSC激活水平的提高有关。PTEN缺陷的HSCs正常移植给受体鼠，但在维持造血重建方面有能力缺陷，反应在它们细胞周期中的失调和骨髓小室中滞留时间的下降。PTEN骨髓变异的鼠还出现骨髓性和T淋巴细胞种系细胞增多，并可以发育为骨髓增生性疾病（MPD）。引人瞩目的是，来自PTEN变异的细胞群和晚期MPD发展为急性髓性/淋巴性白血病中优势细胞群是一致的。因此，PTEN在控制HSCs的激活、决定种系命运和阻止白血病形成中具有核心地位。
4 交感神经系统的信号调节造血干细胞从骨髓的迁移
造血干细胞和祖细胞（HSPC），由CXCL12趋化因子吸引，存留于骨髓（BM）特定的区域。HSPC迁移出骨髓是经历现代临床干细胞移植中一个重要的过程。我们发现，HSPC从骨髓迁移增强主要依赖神经系统。UDP－半乳糖神经酰胺半乳糖转移酶缺陷(Cgt-/-)鼠显示神经传递错乱并且在给予G－CSF或墨角藻聚糖后实际上无HSPC从骨髓的迁移。肾上腺素能、成骨功能和骨CXCL12在Cgt-/-鼠调节紊乱。药理或遗传上的肾上腺素神经传递的缺失指示，去甲肾上腺素（NE）信号控制G-CSF诱导的成骨抑制、骨CXCL12下调和HSPC迁移。进一步看，给予b2肾上腺素能拮抗剂提高了对照和NE缺陷鼠的迁移能力。因此，这些结果指示，交感神经系统调节干细胞和它们的小巢之间的亲和力。
5 在内骨膜小巢干细胞的迁移是钙离子敏感受体特异的
在哺乳动物个体发育中，造血干细胞（HSCs）从胎肝转移到骨髓，然后造血过程在整个成体过程中发生。骨的对于干细胞微环境小巢的独一无二的特征，可能包括在HSC丰富的内骨膜表面高浓度的钙离子。细胞对细胞外离子钙浓度的反应来自七次跨膜钙离子敏感受体（CaR），我们发现它们表达于HSCs表面。我们发现，通过CaR，单纯的小巢内离子浓度可以指挥骨中成熟哺乳动物造血过程的优先定位。先天性CaR缺陷的鼠，在血液循环和脾中有原始造血细胞，但是，骨髓中很少发现。胎肝来源的CaR-/-的HSCs在数量上、增生分化能力上、迁移和返回骨髓的功能上都是正常的。然而，在自发定位至内骨膜、与细胞外基质蛋白胶原1粘附失调有关的行为方面，它们具有严重的缺陷。CaR具有维持HSCs对内骨膜表面近距离的物理距离以及与之相关的小巢内容物的调节的功能。
6 破骨细胞降解骨内膜成分并且促进造血祖细胞的迁移
此处，我们研究了骨重吸收破骨细胞在稳态和压力诱导的造血祖细胞迁移中的潜在的作用。不同的压力环境诱导破骨细胞（OCLs）在干细胞丰富的内骨膜区域分泌蛋白水解酶和迁移祖细胞的能力。在RANKL特别的刺激下，OCLs主要以一种CXCR4和MMP-9依赖的模式募集不成熟祖细胞；然而，RANKL在PTP敲除的OCL粘附和重吸收缺陷的幼年雌性鼠体内无法诱发迁移。降钙素对OCLs的抑制也降低了祖细胞在稳态、G－CSF迁移和压力环境下的迁出。RANKL刺激的骨重吸收OCLs也降解了骨内膜干细胞小巢内成分SDF-1、干细胞因子（SCF）和骨桥蛋白，这些均与祖细胞迁移有关。最终，主要的骨重吸收蛋白酶、组织蛋白酶也剪切SDF-1和SCF。我们的发现指出，OCLs作为稳态和宿主反应的一部分，与选择性祖细胞募集有关，与造血调节的骨重塑有关。
7 在抑郁和抗抑郁活动鼠模型中持续的海马回染色质调节
为了更好的理解抑郁和抗抑郁活动中的分子机制，我们在给予鼠慢性米帕明之后给予慢性社会失败压力，来研究5种脑来源的神经营养因子（Bdnf）剪切变异体mRNA（1-5）在基因水平的表达和染色质的重塑以及它们在海马回独特的启动子的适应。失败的压力诱导了持续的Bdnf转录体3和4的下调，在它们相关的启动子区明显增加了抑制性组蛋白甲基化。慢性的米帕明逆转了下调，增加了启动子的组蛋白乙酰化。由慢性米帕明引起的超乙酰化与选择性组蛋白脱乙酰化酶（Hdac）5的下调有关。进一步，病毒中介的海马回HDAC5的高表达阻碍了米帕明逆转抑郁类似活动的能力。这个实验揭示了在抑郁的病理生理过程和治疗中组蛋白重塑的功能，对抑郁中组蛋白甲基化和去乙酰化抑制剂的潜在治疗能力给予重视。
9 转化生长因子b诱导了TH17细胞系的发育
以能够产生白介素17（IL-17）为特征的效应CD4+T细胞的新的细胞系，T辅助17细胞系（TH17）最近基于其发育和功能上于TH1和TH2细胞系的不同而得到了确认。像TH1和TH2一样，TH17细胞也参与对了特定抗原的获得性免疫反应，比如细胞外微生物。TH17反应的失常与很多的自身免疫失常有关。TH17的发育与IL－23有关，其属于IL－12家族，与IL－12共享一个共同的亚单位IL-12p40。IL-23和IL－12受体共同分享一个亚单位，IL-12Rb1，与独特的诱导出现的成分，IL-23R和IL-12Rb2配对传递受体反应。此处，我们确定转化生长因子（TGF-b）在TH17发育中的重要作用。TGF－b上调了IL-23R的表达，因此传递了IL-23的反应。尽管，IL-23对于体外和体内IL-17诱导的T细胞的发育是非必要的,其在保护宿主抵抗微生物抗原方面还是必要的，比如Citrobacter rodentium。TGF-b对幼稚T细胞的作用可以被干扰素－γ和IL－4逆转，因此，提供了一种TH1、TH2和TH17细胞系分化的机制。
10 早老素形成了内质网钙离子泄漏通道，与家族性老年痴呆症有关的变异引起的功能失调
老年痴呆症（AD）是一种进展性的和不可逆转的神经变性疾病。发生在早老素1和2（PS1和PS2）的变异造成了40％的家族AD（FAD）的病例。FAD变异和早老素基因的缺失与钙离子信号异常有关。我们显示，野生型早老素，非PS1-M146V和PS2-N1411FAD变异体，能够在平面脂质双分子层上形成低电导的二价阳离子通透的离子通道。在PS1/2双敲除的（DKO）鼠的胚胎成纤维细胞（MEFs）中，我们发现，80％的钙离子从内质网被动流出由早老素造成。在DKO MEFs中缺陷的钙离子信号，能够通过表达野生型PS1或PS2，而非变异体得到逆转。由早老素导致的内质网钙离子泄漏的功能，独立于其γ分泌酶的活性。我们的数据显示一个早老素影响的钙离子信号的功能，并对“钙离子与AD假说”提供了证据支持。
11 一个高性能的人机接口
最近的研究集中在猴子和人类能够使用来自于脑的信号去引导计算机的光标。脑机接口（BCIs）或许某一天能够帮助患有神经系统疾病或损伤的病人，但是，相对性能较差是一个大的障碍。实际上，使用BCIs选择哪个键的速度和精确性依旧远远低于依赖眼睛运动的系统。BCIs是否应该使用通过侵入式电极获得单个神经元群的记录，或者通过其他低的或非侵入式技术获得脑电图记录，这个问题很实际。此处，我们使用植入猴背侧皮质的电极序列，提出了一种设计并显示了较之前报告的结果有数倍性能提升的BCI。这一结果显示，一种快速的精确的能够运行大范围开关的开关选择系统是可能的（96个电极时，最高到6.5bit/秒，或-15词/分钟）。如此之高信息处理量是通过前所未有的单个神经元记录获得的，尽管随着时间推移效果会下降。这些结果和其对于系统设计的暗示，应该增加BCIs在人类临床运用的可靠性。
12 四肢麻痹的人通过神经元集合来控制假体
通过将来自大脑的、徘徊在受损的神经系统周围的信号传递到外周的效应器官，运动神经假体（NMPs）旨在替代或恢复麻痹病人中失去的运动功能。为了将临床前结果从完整的动物到临床使用的NMP，脊髓受损后的运动信号必须在感觉传入且肢体运动不存在的情况下持续存在于皮质并始终集中于目的运动。进一步，NMPs需要目的驱动的神经元活动被转变为一种控制信号从而可以用于有用的工作。此处，我们显示了一个四肢麻痹的病人（MN）使用一个领航NMP的结果。神经元集束的活动通过96个植入初级运动皮质的微电极记录下来，并显示三年前脊髓受损后有目的的手的运动调节了皮质的模式。解码器被开发出来，在它的帮助下提供了一个“神经光标”，MN可以打开模拟e－mail并打开比如电视之类的设备，甚至反之依然。进一步，MN可以使用神经元控制假体手，通过多关节手臂来完成初级的运动。这些早期的结果提示，基于脑内神经元集束行动的NMPs能够提供一个有价值的新的神经技术来恢复患有麻痹障碍的人独立生活。
13 Emilin1将TGF-b的成熟体与血压稳态联系起来
TGF－b蛋白是血管发育和维持的主要的调节物。此处，通过对鼠变异的一种表达于血管壁的富含半胱氨酸的糖蛋白－－Emilin1的分析，我们报告了一个史无前例的关系，即TGF－b信号与动脉高压有关。Emilin1敲除动物显示了高血压、高周围血管抵抗和降低的血管直径。机制上讲，我们发现Emilin1可以通过特别结合TGF前体在细胞外以furin转化酶组织其成熟来抑制TGF－b信号。为了支持这一发现，Emilin1的基因失活导致了TGF－b信号在血管壁的增加。惊人的是，在Emilin1变异体中观察到的高血压可以通过单个TGF－b1等位基因的失活而恢复到正常水平。本研究提示了在高血压病程中TGF－b调节的重要性。
14 可溶性Endoglin与先兆子痫的发病有关
先兆子痫是一种怀孕特异的高血压症候群，其可以导致母亲和胎儿的发病率和死亡率。由于胎盘来源的过量的可溶性VEGF受体1（sVEGFR1或sFlt1）导致的母体内皮功能失调，逐渐成为疾病发展过程中的一个主导成分。我们报告了一个新的胎盘来源的可溶性TGF－b共受体，endoglin（sEng），其在先兆子痫的个体的血清中升高，并与疾病的严重程度和产后的血压回落有关。sEng在体外抑制微血管的形成，诱导血管的通透性和体内的高血压。在怀孕鼠中，起作用可以被共给予sFlt1增强，可以导致严重的先兆子痫，比如HELLP症（溶血、转氨酶增高和血小板降低）和影响胎儿的生长。sEng影响TGF－b1与其受体结合及其下游的包括激活eNOS和血管舒张的信号，这说明sEng在脉管系统中导致TGF－b通路的失调。我们的结果说明，sEng可能与sFlt1一起诱导了严重的先兆子痫。
15 先兆子痫时可溶性Endoglin和其他循环抗血管生成因子
背景：循环中可溶性fms样酪氨酸激酶1－－一种抗血管生产蛋白（sFlt1）的改变，和胎盘生长因子（PIGF）－－一种前促血管生成的蛋白，与先兆子痫的病理过程相关。由于可溶性endoglin，另外一种抗血管生成蛋白，与sFlt1一起诱导孕鼠产生严重的先兆子痫样综合症。我们实验是否其与妇女的先兆子痫有关。
方法：我们使用了嵌套病例－对照研究，正常未生育妇女包括在以钙剂做先兆子痫预防治疗。本研究包括72名女性，她们产前就出现了先兆子痫（<37周），还有480名随机选择的妇女－－120名产后出现先兆子痫（>37周），120名有妊娠性高血压，120名血压正常胎儿早产，120名血压正常胎儿不早产。
结果：在先兆子痫发作前2-3个月，循环的可溶性endoglin水平明显增加。在临床发作后，产前先兆子痫的血清均值为46.4ng/ml，对照为9.8ng/ml（p<0.001）。产后先兆子痫的均值为31ng/ml，对照为13.3ng/ml（p<0.001）。从妊娠17周开始持续到20周，发生产前先兆子痫的病人其可溶性endoglin的水平明显高于对照（10.2ng/mlvs.5.8ng/ml，p<0.001），在妊娠的25-28周，发生子痫的病人其水平也明显高于对照组（8.5ng/mlvs.5.9ng/ml，p<0.001）。增加的可溶性endoglin的水平通常伴随着增加的sFlt1：PIGF的比率。The risk of preeclampsia was greatest among women in the highest quartile of the control distributions for both biomarkers but not for either biomarker alone.
结论：增高的可溶性endoglin的水平与增加的sFlt1：PIGF的比率预示了先兆子痫的到来。
16 PD－1在HIV特异的CD8+T细胞表达的上调导致了免疫失调的逆转
程序性死亡1（PD－1）与其受体PD－L1和PD－L2的结合，抑制了由抗体和CD3结合产生了增殖和细胞因子产生的能力。在慢性感染淋巴细胞性脉络膜丛脑膜炎病毒的鼠中，阻断PD-1-PD-L1通路恢复了CD8+T细胞增殖、细胞因子产生和细胞毒作用，因此降低了病毒的负荷。在慢性HIV感染时，HIV特异的CD8+T细胞功能缺陷，出现了细胞因子产生降低、效应分子还有增殖能力降低。此处，我们发现PD－1在HIV特异CD8+T细胞上有上调，PD－1的表达水平与病毒负荷、细胞的细胞因子产生以及增殖能力明显相关。令人注意的是，来自一个供体的巨细胞病毒（CMV）特异的CD8+T细胞，并没有上调PD-1，也就保持了高水平的细胞因子。阻断PD-1和配体（PD－L1）的结合，提高了HIV特异的CD8+T细胞存活、增殖、分泌细胞因子和与抗原结合的细胞毒作用。感染宿主中HIV特异的失功能的CD8+T细胞的积累，能够阻止有功能的HIV特异的CD8+细胞的更新。
17 PD－1在HIV特异的T细胞的表达与T细胞耗尽及疾病演进有关
T细胞的功能缺陷是许多鼠或人病毒慢性感染时的特征。抑制性受体程序性死亡1（PD－1，也称为PDCD1），一种激活T细胞的负性调节因子，在鼠病毒消耗的CD8+T细胞表面高度表达。使用抗体针对PD配体1（PD-L1,也称为CD274）阻断通路，可以恢复CD8T细胞的功能并降低病毒负荷。为了研究PD－1在人类慢性病毒感染中的作用，我们使用10个MHCⅠ类四聚体特异的表位，对71个进化树C感染的人的HIV特异的CD8T细胞表面的PD－1的表达进行了研究。此处，我们报告了，PD－1在这些细胞表面明显上调，表达情况与受损的HIV特异的CD8T细胞的功能以及作为疾病进程预测的因素相关：阳性与细胞浆内病毒负荷，反之则与CD4T细胞计数。PD－1在CD4T细胞的表达与病毒负荷成正相关，与CD4T细胞计数成负相关，阻断该通路可以增强HIV特异的CD4和CD8T细胞的功能。这些数据指出，PD－1/PD－1L通路的免疫调节在人体慢性病毒感染的时候是运作的，而且确定了在HIV特异的T细胞功能中的一种可逆性缺陷。并且，T细胞可逆性缺陷的通路提供了一个潜在的在慢性HIV感染中增强耗尽的T细胞功能的方向。
18 PD－1是HIV感染时病毒特异的CD8+T细胞存活的一个调节因子
本文中，我们报道了程序性死亡PD－1在人类病毒特异的CD8+T细胞的表达，及通过PD-1调节存活、增生和细胞因子分泌等信号。PD－1的表达在幼稚CD8+T细胞表达较低，而在记忆性CD8+T细胞因抗原特异度而有所增加。PD－1在很难控制的慢性持续性病毒感染（HIV）的记忆性CD8+T细胞表面的表达，高于那些控制良好的持续病毒感染（CMV）或急性病毒（痘病毒）。PD－1表达与记忆性CD8+T细胞的成熟标志无关，并与不能产生细胞因子无直接关系。重要的是，PD－1的表面表达水平是病毒特异CD8+T细胞的凋亡敏感性的重要的决定因素。对PD-1的处理导致了细胞存活和扩张的能力的改变，几天后，就会影响表达细胞因子的细胞数量。因此，PD－1是在慢性病毒感染如HIV时，影响抗病毒T细胞凋亡的主要的调解因子，其能够被处理从而提升HIV特异的CD8+T细胞的数量，但是，可能并非体内所有的功能。
19 下丘脑mTOR信号调节食物的摄入
哺乳动物雷帕霉素（mTOR）蛋白的靶标是一个丝苏氨酸激酶，其通过感受能量状态的改变来调节细胞周期进程和生长。我们发现，mTOR信号在脑反应营养供应、调节能量平衡的机制中起重要作用。大鼠中，mTOR信号受到下丘脑特殊的区域的能量状态的控制，并与神经肽Y和阿黑皮素共同定位于弓状核。亮氨酸给药增加了下丘脑mTOR信号，降低了食物摄入和体重。激素leptin增加了下丘脑mTOR的活动，抑制mTOR的信号减弱了leptin的厌食效果。因此，mTOR是一个细胞内燃料感受器，其在下丘脑的活动与能量摄入的调节直接相关。
8 产生致病性效应细胞Th17和调节性T细胞的互相相反的发育路径
在激活后，T细胞经历了不同的发育通路，获得了特异的特性和效应功能。T辅助细胞（Th）传统上认为可以分化为TH1和TH2亚群。TH1细胞负责清除细胞内抗原，TH2细胞对于清除细胞外病原体有重要功能。最近，一个由白介17（IL17）诱导的不同于TH1TH2细胞的T（TH17）细胞被发现，并显示其在诱导自身免疫性疾病中具有重要的地位。对比看，CD4+CD25+Foxp3+的调节T细胞（Treg）抑制了自身免疫疾病，保护了组织免受损伤。转化生长因子（TGF-b）是产生Treg细胞的关键分化因子。此处我们发现，使用在内源性Foxp3位置插入了报告基因的小鼠，即IL-6，炎症时诱导表达的急性期蛋白，完全抑制了由TGF-b诱导的Foxp3+细胞的产生。我们也显示，IL-23是产生TH17细胞的分化因子。替代的，IL-6和TGF-b一起诱导了致病TH17细胞从幼稚T细胞的分化。我们的数据显示了在诱导自身免疫病的致病性TH17细胞和抑制组织损伤的调节（Foxp3+）T细胞的产生方面，存在两个相反的情况。
